药代动力学和毒性的预测CADD-16.ppt

1 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 概论概论 药代动力学和毒性的预测药代动力学和毒性的预测 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 2 药代动力学药代动力学 研究意义和目的研究意义和目的 药代动力学研究的内容药代动力学研究的内容 药代动力学体外预测药代动力学体外预测 脂水分配系数预测脂水分配系数预测 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 3 药代动力学药代动力学研究意义和目的研究意义和目的 药物虚拟筛选药物虚拟筛选(virtual screening)(virtual screening)，是指对化，是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。药动学相关的特性而进行筛选。目的：提高药物研发的效率和安全性、降目的：提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本。低药物研发成本。意义意义 预测和完善化合物的最佳结构预测和完善化合物的最佳结构 快速、简便筛选快速、简便筛选 提高药物研发效率提高药物研发效率 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 4 药代动力学研究的内容药代动力学研究的内容 应用动力学原理与数学处理方法应用动力学原理与数学处理方法 定量描述药物在体内的动态变化规律定量描述药物在体内的动态变化规律 吸收（吸收（absorptionabsorption）分布（分布（distributiondistribution）代谢（代谢（metabolismmetabolism）排泄（排泄（excreexcre-tiontion）探讨药物在体内发生的代谢或者生物探讨药物在体内发生的代谢或者生物转化途径，进一步确证代谢产物的结转化途径，进一步确证代谢产物的结构。构。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 5 药物吸收药物吸收 药物的吸收是指药物由用药部位进入药物的吸收是指药物由用药部位进入血液循环的转运过程。血液循环的转运过程。影响因素的：影响因素的：药物的理化性质（如水溶性、通透性）药物的理化性质（如水溶性、通透性）生理因素（如胃肠排空、生理因素（如胃肠排空、pHpH值）值）药物的剂型药物的剂型 药物相互作用药物相互作用 胃肠道疾病等。胃肠道疾病等。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 6 脂脂/水分配系数（水分配系数（LgPLgP）脂水分配系数定义脂水分配系数定义 脂水分配系数脂水分配系数P P是药物在非水相中的平是药物在非水相中的平衡浓度衡浓度CoCo和水相中的中性形式平衡浓和水相中的中性形式平衡浓度度CwCw之比值。之比值。脂水分配系数表示方法脂水分配系数表示方法LgPLgP 表达式：表达式：P=Co/CwP=Co/Cw（P P数值较大）数值较大）计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 7 脂水分配系数预测脂水分配系数预测 P P值表示药物的脂溶性的大小。药物分值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。能充分发挥药物的疗效。计算方法计算方法 片段加和法片段加和法 原子加和法原子加和法 意义意义 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 8 药物吸收模型药物吸收模型 房室吸收模型（房室吸收模型（CATCAT）根据药物的通透性预测药物的吸收。根据药物的通透性预测药物的吸收。局限性：不能模拟和预测溶解度低的药局限性：不能模拟和预测溶解度低的药物的吸收以及药物剂型对吸收的影响。物的吸收以及药物剂型对吸收的影响。改进的房室吸收模型（改进的房室吸收模型（ACATACAT）考虑到药物溶解度变化，剂型等因素。考虑到药物溶解度变化，剂型等因素。尚存在问题：胃肠道的生理结构非常尚存在问题：胃肠道的生理结构非常复杂，有些机理不清楚。复杂，有些机理不清楚。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 9 肠吸收模型肠吸收模型 肠通透性肠通透性 脑部毛细血管内皮细胞连接较紧密脑部毛细血管内皮细胞连接较紧密 基底膜是连续的基底膜是连续的 被神经胶质细胞包饶被神经胶质细胞包饶 肠吸收模型预测肠吸收模型预测 计算方法计算方法 线性回归模型线性回归模型 偏最小二乘回归模型偏最小二乘回归模型 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 10 药物分布药物分布 药物进入血液后，随血液分布到机体药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。各组织中。影响因素影响因素 组织血流速率组织血流速率 生理性屏障生理性屏障 药物的脂溶性药物的脂溶性 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 11 分布容积预测分布容积预测 原理是应用药物的一些相关参数，计原理是应用药物的一些相关参数，计算药物在各个组织的不同成分（水，算药物在各个组织的不同成分（水，中性脂，磷脂）的分布，从而预测药中性脂，磷脂）的分布，从而预测药物在机体的各个组织的分布。物在机体的各个组织的分布。局限性：血脑屏障。局限性：血脑屏障。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 12 脑血屏障系数（脑血屏障系数（BBBBBB）产生原因：产生原因：脑部毛细血管内皮细胞连接较紧密脑部毛细血管内皮细胞连接较紧密 基底膜是连续的基底膜是连续的 被神经胶质细胞包饶被神经胶质细胞包饶 LgBB=Lg(CLgBB=Lg(C脑脑/C/C血液）血液）计算方法计算方法 线性回归模型线性回归模型 偏最小二乘回归模型偏最小二乘回归模型 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 13 药物代谢药物代谢 药物代谢是药物从体内消除的主要方药物代谢是药物从体内消除的主要方式之一。式之一。主要代谢器官：肝脏，它富含各种酶，主要代谢器官：肝脏，它富含各种酶，以以P450P450酶最为重要。酶最为重要。模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代谢。谢。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 14 药物排泄药物排泄 排泄是指药物不经任何代谢而直接以排泄是指药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外的过程。原型随粪便和尿液排出体外的过程。主要途径：肾脏排泄和胆汁排泄。主要途径：肾脏排泄和胆汁排泄。尚未有药物排泄的模拟和预测的文献尚未有药物排泄的模拟和预测的文献报道。报道。主要原因主要原因 通过代谢的方式消除通过代谢的方式消除 动物学试验动物学试验 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 15 分子毒性预测分子毒性预测 意义：提高药物临床前安全性意义：提高药物临床前安全性 常用的方法常用的方法 定量构效分析法定量构效分析法 模式识别方法模式识别方法 专家系统专家系统 毒效团模型毒效团模型 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 16 毒效团模型毒效团模型 1 1）仅应用于受体于底物具有特异性结合）仅应用于受体于底物具有特异性结合的场合；的场合；2 2）包含片段特征和其三维分布；）包含片段特征和其三维分布；3 3）对某些有毒物来说，代谢激活后的）对某些有毒物来说，代谢激活后的有毒中间体才直接与生物活性位点有毒中间体才直接与生物活性位点结合；结合；4 4）只有在相同的器官或身体部位才表）只有在相同的器官或身体部位才表现同样的毒性。现同样的毒性。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 17 里宾斯基五规则里宾斯基五规则 筛选类药分子筛选类药分子 有更好的药代动力学性质有更好的药代动力学性质 更高的生物利用度更高的生物利用度 意义：对化合物库的初筛，摒除那意义：对化合物库的初筛，摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。选的范围并降低药物研发成本。计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 18 里宾斯基五规则里宾斯基五规则 分子量小于分子量小于500500道尔顿道尔顿 氢键给体氢键给体 的数量不超过的数量不超过5 5个个 氢键受体的数量不超过氢键受体的数量不超过1010个个 脂水分配系数的对数值脂水分配系数的对数值 (logP)(logP)在在-2 2到到5 5之间之间 可旋转键的数量不超过可旋转键的数量不超过1010个个 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 19 筛选先导化合物五规则筛选先导化合物五规则 分子量在分子量在100100至至380380道尔顿之间道尔顿之间 有尽可能少的氢键受体有尽可能少的氢键受体 有尽可能少的芳香环有尽可能少的芳香环 脂水分配系数的对数值在脂水分配系数的对数值在1 1到到3 3之间之间 能够与靶受体相结合能够与靶受体相结合 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 20 药动学药动学-药效学结合模型药效学结合模型 计算机辅助药物设计概论第16讲药代动力学和毒性的预测 21 课后作业课后作业 计算给出化合物的脂水分配系数计算给出化合物的脂水分配系数 OHOHOOOHOOHOOHOO