中国药典15版一部增修订.ppt

1 中国药典2015年版一部修订概况 2 目录 中药（一部）主要增修订内容 一 安全性控制（外源性、内源性）二 有效性 三 质量可控性 四 DNA分子鉴定技术 几种常见的植物 3 中药（一部）增修订的主要目标 完善中药质量标准体系和质量控制模式 1、建立中药有效性、安全性评价方法，逐步做到每个品种都要有科学规范的安全性数据 有效性：金银花木犀草苷 山茱萸莫诺苷 安全性评价：紫河车 4 2、完善内源性有毒成分和外源性有害物质限度控制方法，建立中药安全性数据库 内源性：附子双酯型生物碱（乌头碱）罂粟壳-敛肺、涩肠、止痛 外源性：SO2残留量、农残等 5 3、完善有效活性成分测定、多成分同步定量以及特征或指 纹图谱检验技术 4、探索以中药对照提取物为对照的质量评价体系 5、加强指纹图谱、DNA分子测定、一测多评等新方法的应用 中药注射剂指纹图谱、PCR鉴别等 6 中药（一部）主要增修订内容 7 总体情况 15版一部共收载 2598 新增 440（18%）修订 517（24%）不收载品种 7（紫河车等）8 根据原卫生部“医疗机构不得买卖胎盘”的有关规定和卫生和计划生育委员会关于人体捐献器官获取与分配管理规定的文件精神，并结合目前中药材紫河车标准尚缺乏相关病毒检查项，存在可能安全风险的因素，中国药典2015年版不收载“紫河车”及含紫河车的中成药-生血丸、安坤赞育丸、补肾固齿丸、河车大造丸、益血生胶囊。9 一 安全性控制（外源性、内源性）1、二氧化硫残留检测和限度规定 检测方法：酸蒸馏碘滴定法（2010版）酸碱滴定法 （2015版）离子色谱法 气相色谱法 限度：在中国药典2015版规定：山药、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参10味药材及其饮片，二氧化硫残留量不得过400 mg/kg”；其他中药材及饮片（矿物类除外）不得过150 mg/kg”。10 酸碱滴定法原理：将中药材以蒸馏法进行处理，样品中的亚硫酸盐系列物质加酸处理转化为二氧化硫后，随氮气流带入到含有双氧水的吸收瓶中，双氧水将其氧化为硫酸根离子，采用酸碱滴定法测定，计算药材及饮片中的二氧化硫残留量。11 12 10版 吸收液：水水 指示剂：淀粉淀粉 滴定液：碘碘 加热过程：保持微沸保持微沸3分钟分钟 终点判断：至吸收液显蓝色或蓝至吸收液显蓝色或蓝紫色持续紫色持续30秒内不完全消褪秒内不完全消褪 15版（酸碱滴定）吸收液：3%过氧化氢溶液过氧化氢溶液 指示剂：甲基红指示剂甲基红指示剂 滴定液：标准氢氧化钠溶液标准氢氧化钠溶液 加热过程：烧瓶内的水沸腾烧瓶内的水沸腾 1.5h 终点判断：至黄色持续时间至黄色持续时间 20 秒不褪秒不褪 两种测定方法的区别 13 2、重金属及有害元素检测 增加牡蛎、珍珠、蛤壳、海螵蛸、海藻、昆布、水蛭等中药材重金属及有害元素的检查。除另有规定外，中药注射剂照铅镉砷汞铜测定法检测，按各品种项下每日最大使用量计算，铅应不得超过12g，镉应不得超过3g，砷应不得超过6g，汞应不得超过2g，铜应不得超过150g。其他需要检测重金属及有害元素的。14 3、农药残留检测 检测方法：新增22种有机氯农药残留量的测定方法 限度：增加人参、西洋参药材及饮片品种农药残留量检测 15 4、黄曲霉毒素的控制 检测方法：新增液相-质谱串联法测定黄曲霉毒素。限度：增加柏子仁、莲子、使君子、槟榔、麦芽、肉豆蔻、决明子、远志、薏苡仁、大枣、地龙、蜈蚣、水蛭、全蝎14味中药材的黄曲霉毒素检测，限度为含黄曲霉毒 素 B1,不得过5g/kg；黄曲霉毒素 G2、黄曲霉毒素G1/黄曲霉毒素B2和黄曲霉毒素B1 的总量不得过10g/kg。桃仁、陈皮、酸枣仁、胖大海、僵蚕 16 黄曲霉毒素 黄曲霉毒素是一类化学结构类似的化合物，均为二氢呋喃黄曲霉毒素是一类化学结构类似的化合物，均为二氢呋喃香豆素的衍生物。黄曲霉毒素是主要由黄曲霉和寄生曲霉香豆素的衍生物。黄曲霉毒素是主要由黄曲霉和寄生曲霉 产生的次生代谢产物，在湿热地区食品和饲料中出现黄曲产生的次生代谢产物，在湿热地区食品和饲料中出现黄曲霉毒素的机率最高。产生的黄曲霉毒素主要有霉毒素的机率最高。产生的黄曲霉毒素主要有B1B1，B2B2，G1G1，G2 G2 以及另外两种代谢产物以及另外两种代谢产物M1M1，M2M2。其中。其中M1M1和和M2M2是从牛奶是从牛奶中分离出来的中分离出来的。它们存在于土壤、动植物、各种坚果中，特别是容易污染它们存在于土壤、动植物、各种坚果中，特别是容易污染花生、玉米、稻米、大豆、小麦等粮油产品，是霉菌毒素花生、玉米、稻米、大豆、小麦等粮油产品，是霉菌毒素中毒性最大、对人类健康危害极为突出的一类霉菌毒素。中毒性最大、对人类健康危害极为突出的一类霉菌毒素。17 危害：黄曲霉毒素被世界卫生组织划定为危害：黄曲霉毒素被世界卫生组织划定为1类致癌物，毒类致癌物，毒性比砒霜大性比砒霜大68倍，仅次于肉毒霉素，是目前已知霉菌中毒倍，仅次于肉毒霉素，是目前已知霉菌中毒性最强的。其致癌力是奶油黄的性最强的。其致癌力是奶油黄的900倍，比二甲基亚硝胺倍，比二甲基亚硝胺诱发肝癌的能力大诱发肝癌的能力大75倍，比倍，比3-4苯并芘大苯并芘大4000倍。它主要倍。它主要诱使动物发生肝癌也能诱发胃癌，肾癌直肠癌及乳腺，卵诱使动物发生肝癌也能诱发胃癌，肾癌直肠癌及乳腺，卵巢小肠等部位的癌症。巢小肠等部位的癌症。黄曲霉毒素如不连续摄入，一般不在体内积蓄。一次摄入黄曲霉毒素如不连续摄入，一般不在体内积蓄。一次摄入后约后约1周即经呼吸、尿、粪等将大部分排出。周即经呼吸、尿、粪等将大部分排出。18 5、内源性有害物质的控制 药材内源性次生代谢成分在治疗剂量下表现为有效成分，在超剂量或使用不当下表现为内源性有害成分。因此，药材内在次生代谢成分，并非是含量越高越好。19 银杏叶提取物中总银杏酸的修订 银杏酸有抗菌作用。但是它的副作用比较严重，量大时容易出现面色潮红、汗出；口唇麻木、头晕。药典要求总银杏酸小于10ppm 对总银杏酸提取方法作了修订：提取溶剂由石油醚修订为甲醇。20 6、中成药鉴别展开剂中含苯的修订 为建立绿色标准，减小中成药鉴别中有毒试剂对人体与自然的危害，对67个中成药标准鉴别项进行了研究，主要涉及展开剂中含有苯的品种，将展开剂中的苯修订为甲苯。21 由于苯的挥发性大，暴露于空气中很容易扩散。人和动物吸入或皮肤接触大量苯进入体内，会引起急性和慢性苯中毒。特别注意：（1）长期吸入会侵害人的神经系统，急性中毒会产生神经痉挛甚至昏迷、死亡。（2）在白血病患者中，有很大一部分有苯及其有机制品接触历史。22 二 有效性 控制与功效相关的成分 根据中成药处方中君臣佐使配伍，控制君药的质量，即与功效相关的主要成分，来控制药物的质量。如复方芦荟胶囊中芦荟苷的测定等。23 三 质量可控性 1、控制项目的“填平补齐”2、建立符合中医药特点的质量控制体系 指纹图谱的应用 一测多评技术的应用 特征或专属性成分的控制 24 1、控制项目的“填平补齐”显微鉴别 对药典中的50个中药材品种进行了增修订。（如荜澄茄、胡黄连等的粉末鉴别）25 接骨丹胶囊-红花-花粉粒 26 接骨丹胶囊-桃仁-石细胞 27 接骨丹胶囊-土鳖虫-体壁碎片 28 接骨丹胶囊-当归-薄壁细胞 29 中药中药 药材药材 饮片饮片 提取物提取物 中成药中成药 特点与问题特点与问题 来源于生物，化来源于生物，化学成分变化大学成分变化大 化学成分复杂，化学成分复杂，有效成分尚未阐有效成分尚未阐明明 多成分、多靶点多成分、多靶点作用作用 种植技术与生产种植技术与生产过程控制水平差过程控制水平差 单指标或少数单指标或少数指标定性、定指标定性、定量分析量分析 特征图谱鉴别特征图谱鉴别 指纹图谱整体指纹图谱整体成分控制成分控制 药品药品 质量一致性质量一致性 生物等效性生物等效性 使用安全性使用安全性 2、整体控制中药指纹图谱 必要性 30 指纹图谱指纹图谱：中药指纹图谱系指中药包括中药材、饮片、提取物：中药指纹图谱系指中药包括中药材、饮片、提取物或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示该中药主要化学成分特性的色谱或光谱的图谱。中药质量评示该中药主要化学成分特性的色谱或光谱的图谱。中药质量评价中常用色谱指纹图谱。价中常用色谱指纹图谱。特征指纹图谱特征指纹图谱：系指从中药指纹图谱中选取若干专属性强的色：系指从中药指纹图谱中选取若干专属性强的色谱峰或色谱峰组合组成特征指纹图谱。主要用于中药的专属性谱峰或色谱峰组合组成特征指纹图谱。主要用于中药的专属性鉴别。鉴别。特点特点：特征性：通过指纹图谱的特征性，能有效鉴别样品的真伪或产特征性：通过指纹图谱的特征性，能有效鉴别样品的真伪或产地；地；整体性：通过指纹图谱能够体现主要化学成分的特性，整体控整体性：通过指纹图谱能够体现主要化学成分的特性，整体控制样品的质量。制样品的质量。半定量：通过指纹图谱主要色谱峰的面积、比例或相似度的制半定量：通过指纹图谱主要色谱峰的面积、比例或相似度的制定，能有效控制样品的质量，确保样品质量的相对一致。定，能有效控制样品的质量，确保样品质量的相对一致。31 指纹图谱分类指纹图谱分类 按按分析对象分分析对象分：中药材、饮片、提取物和成方制剂指纹图中药材、饮片、提取物和成方制剂指纹图谱；谱；按获取方法分按获取方法分：色谱、光谱和色谱光谱联用等色谱、光谱和色谱光谱联用等 色谱是中药指纹图谱建立的首选和主要方式。色谱是中药指纹图谱建立的首选和主要方式。32 中药指纹图谱相似度评价系统 33 指纹图谱的评价 按照标准规定方法试验，从仪器中导出供试品图谱（AIA等），将其导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统，与中检院提供的对照指纹图谱相比较，计算相似度。34 35 36 注射用血塞通指纹图谱 5个特征图谱相似度（0.993）37 生脉注射液的指纹图谱 16个特征图谱相似度（0.833）38 3 一测多评技术 利用中药有效成分内在函数关系和比例关系，只测定一个成分（对照品可得到者）实现多个成分（对照品难以得到或难供应）的同步测定。39 4、胶类药材专属性质量控制 药品名称 法定来源 阿胶 驴皮 龟甲胶 龟甲壳 鹿角胶 鹿角 黄明胶 牛皮 新阿胶 猪皮 40 阿胶【鉴别】采用LC-MS分析 以质荷比(m/z)539.8(双电荷)612.4和m/z 539.8(双电荷)923.8离子对提取的供试品离子流色谱中，应同时呈现与对照药材色谱保留时间一致的色谱峰。41 四 DNA分子鉴定技术 新增PCR技术鉴别川贝母 PCR是生物学的聚合酶链反应，它是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术，它可看作是生物体外的特殊DNA复制，PCR的最大特点，是能将微量的DNA大幅增加。42 PCR的主要步骤 1、冰浴中将各试剂依次加入一无菌0.5ml离心管中 2、调整好反应程序 3、结束反应，PCR产物放置于4待电泳检测或 -20长期保存 4、PCR的电泳检测 （提取）扩增（浓缩）（过滤）电泳（点样）43 44 PCR优点：1、准确性高，重现性好 2、不受样品形态的限制，原药材、饮片、粉末乃至中成药都可以 3、所需样品量少 4、快速、便捷 45 1、中药颗粒剂的水分 2、粒度和粒度分布 3、乙醇量测定法第一法 46 迎春花与连翘 47 迎春花与连翘 连翘属、茉莉属有四种在春天开黄色花朵的花灌木，它们是：连翘、金钟花、迎春、探春。从枝条的颜色可以将它们先分为两类，全部是绿色枝条的为迎春花和探春花，而褐色枝条的为连翘花和金钟花（金钟花虽然小枝是绿色的，但是老枝为褐色）48 迎春花与探春花 探春花 迎春花 49 迎春花与探春花 迎春花的形态特征 落叶灌木，枝条细长，呈拱形下垂生长，长可达2m以上。侧枝健壮，四棱形，绿色。三出复叶对生，长23cm，小叶卵状椭圆形，表面光滑，全缘。花单生于叶腋间，花冠高脚杯状，鲜黄色，顶端6裂，或成复瓣。花期3 5月，可持续50天之久。50 迎春花与探春