免疫抑制剂在风湿病的应用.pptx

赵久良 北京协和医院风湿免疫科 免疫抑制剂的临床应用 Immunosuppressive drugs dampen the immune systemnotably T and B lymphocytesfunctionally and/or numerically but do not permanently correct the fundamental imbalance of immune regulation in autoimmune disease.免疫抑制剂的共性 Effective and indispensable as remission-inducing and maintenance agents in the management of inflammatory rheumatic conditions.Constitute a heterogeneous group of compounds,each with a unique mode of action and toxicity profile.Associated with an increased risk of bacterial,viral,and fungal infection 脱氧核苷酸 核苷酸 嘌呤合成 嘧啶合成 细胞因子、酶等 微管 6-硫嘌呤 6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 阿糖胞苷 抑制DNA合成酶 三尖杉酯碱 抑制蛋白合成 L-门冬酰氨酶 抑制蛋白合成 5-氟胞嘧啶 抑制dTMP合成 博莱霉素 损伤DNA及阻碍修复 烷化剂，顺铂，丝裂霉素 与DNA交叉联合 柔红霉素，依托泊苷，安吖啶 抑制DNA合成 放线菌D 嵌入DNA，抑制RNA合成 长春新碱 抑制微管功能 激素类 脱氧核苷酸 核苷酸 嘌呤合成 嘧啶合成 细胞因子、酶等 微管 硫唑嘌呤 抑制嘌呤合成 甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 来氟米特 抑制dTMP合成 环磷酰胺 与DNA交叉联合 激素类 抑制炎症因子 霉酚酸酯 阻断嘌呤合成 钙调蛋白抑制剂 损伤DNA及阻碍修复 环磷酰胺CYC 环磷酰胺CYC 机制：烷化剂，细胞周期非特异性细胞毒药物 减少T及B细胞数，抑制细胞分化及增殖 明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应 治疗早期主要抑制B细胞活性 降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生 免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱 给药物方式 口服：复方CYC，CYC片剂（50mg），生物利用度好 静脉，0.2g Qod iv，0.6g/m2 ivdrip Qw 干预 平均存活 无(60岁，剂量减少25%；年龄 75岁,剂量减少50%eGFR30ml/min：酌情减量 严密监测和防治不良反应 疗程3-6月，总量50mg/kg）IV应用单次剂量后，WBC最低点8-14天，恢复21天 WBC3.0*109/L需停药，幵调整下次给药剂量 增加感染风险 100SLE患者，45pts出现感染，7例死于感染 曾出现白细胞减低（静脉（41%Vs 70%）CYC副作用 肿瘤风险 除膀胱癌以外肿瘤风险增加2-4倍 有研究发现：累计剂量80g患者中53%出现恶性肿瘤 静脉给药风险可能小于口服给药（尚无数据）生殖系统 出现持续停经者占11-59%卵巢早衰风险主要影响因素为年龄 30岁患者风险增高 霉酚酸酯MMF 霉酚酸酯MMF 适应症 SLE、SSc、血管炎、肌炎 一线治疗：非劣于CYC，减量2线治疗等同于AZA 起效慢，至少3月方能判断疗效 作用机制 抑制活化淋巴细胞的增殖 直接抑制B细胞增殖，抑制抗体 阻断细胞表面黏附分子合成 抑制非特异性免疫，影响抗原呈递 霉酚酸酯MMF N Engl J Med,2000.343(16):1156-62.霉酚酸酯MMF N Engl J Med,2005.353(21):2219-28.MMF在LN维持期应用 Rheumatology(Oxford),2011.50(12):2214-22.MAINTAIN Nephritis Trial 霉酚酸酯MMF 用法及用量 口服给药，生物利用度好，1-3g/d 不良反应少，肝肾毒性小 感染几率增加，WBC3.0*109/L减半，100倍CsA 不良反应、药物相互作用相类似 高血压、震颤、高钾、高糖 肾损害 用法及用量 口服：0.15-0.3mg/Kg.d 有效剂量3-10ng/ml 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤AZA 适应症GC-sparing agent：SLE、RA、BD、SV、SSc 不良反应 骨髓抑制 TPMP（巯基嘌呤甲基转移酶）活性：0.3%为极低：重度骨髓抑制 延迟出现，突然发作，用药后4-10Wks左右 但是出现WBC减低的患者超过1/2TPMP活性正常 药物相互作用 别嘌呤醇：致死性的副作用（至少减量至1/3-1/4，且密切监测）ACEI、SASP、卡马西平、华法令