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制药用水 2010版GMP资料 东东工作室东东工作室 2010版第五章设备（六）制药用水 一一、制药用水分类制药用水分类 二、二、制药用水用途及水质要求制药用水用途及水质要求 三三、纯纯 化化 水系统水系统 2010版第五章设备（六）制药用水 第九十六条第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。条文注释条文注释 本条是在旧版GMP第九章第七十一条基础上修改而成，原文为：根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。2010版中国药典修订增订内容版中国药典修订增订内容:纯化水纯化水 修订 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。【检查检查】总有机碳总有机碳 不得过0.50mg/L（附录 R）。易氧化物易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。重金属重金属 取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml,摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 01%）。增订【检查检查】电导率电导率 应符合规定（附录）总有机碳总有机碳 不得过0.50mg/L（附录 R）。铝盐铝盐（供透析液生产用水需检查）取本品400ml，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（pH 6.0）10ml和水100ml，用0.5%8-羟基喹啉三氯甲烷溶液提取3次（20ml，20ml，10ml），合并三氯甲烷提取液于50ml量瓶中，加三氯甲烷至刻度，摇匀，即得供试品溶液；另取标准铝盐溶液称取硫酸铝钾0.352g，置100ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液10ml溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于2g的Al)2.0ml，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（pH 6.0）10ml和水98ml，同法操作，即得标准溶液；取醋酸盐缓冲液（pH 6.0）10ml和水100ml，置分液漏斗中，同法操作，作为空白溶液。取上述溶液，照荧光分析法（附录 E），在激发光波长392nm与发射光波长518nm处分别测定荧光强度。供试品溶液的荧光强度不得大于标准溶液的荧光强度（0.000 001%）。2010版中国药典修订增订内容版中国药典修订增订内容:纯化水纯化水 删除 【检查检查】氯化物、硫酸盐与钙盐氯化物、硫酸盐与钙盐 取本品，分置三支试管中，每管各50ml,第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液5ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。二氧化碳二氧化碳 取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。2010版第五章设备（六）制药用水 第九十七条第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。2010版第五章设备（六）制药用水 第九十九条第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。条文注释条文注释 第九十七条、第九十八条和第九十九条是在旧版GMP第四章第三十四条基础上修改而成，原文为：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。2010版第五章设备（六）制药用水 第一百条第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。2010版第五章设备（六）制药用水 一一、制药用水分类制药用水分类 1 1）饮用水（）饮用水（PotablePotable-WaterWater）2 2）纯化水（）纯化水（Purified WaterPurified Water）3 3）注射用水（）注射用水（Water for InjectionWater for Injection）4 4）纯蒸汽（）纯蒸汽（Purified SteamPurified Steam）2010版第五章设备（六）制药用水 制药用水分类制药用水分类 1）饮用水：）饮用水：自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水。不能直接用作制剂的制备或自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水。不能直接用作制剂的制备或试验用水。试验用水。2）纯化水：）纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。3）注射用水：）注射用水：是以纯化水为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而是以纯化水为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。得的水。目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。4）纯蒸汽：）纯蒸汽：以纯化水为进料水，用蒸汽加热以纯化水为进料水，用蒸汽加热(蒸汽发生器蒸汽发生器)，生产无菌无热原的纯蒸汽，生产无菌无热原的纯蒸汽 广泛用于医疗卫生，生物制药工业，食品工业的灭菌消毒及有关器具的消广泛用于医疗卫生，生物制药工业，食品工业的灭菌消毒及有关器具的消毒，有效防止重金属，热原等杂质的再污染。毒，有效防止重金属，热原等杂质的再污染。2010版第五章设备（六）制药用水 注射用水与纯化水的主要区别注射用水与纯化水的主要区别（国内）（国内）/注射用水 纯化水 制备途径不同 上述 上述 内毒数要求不同 0.25Eu./ml/微生物限度 10个/100ml 100个/ml 使用范围 见验证指南 二二 制药用水用途及水质要求制药用水用途及水质要求 1 饮用水：符合饮用水：符合生活饮用水水质卫生标准生活饮用水水质卫生标准（GB5749-2006）1）纯化水、医用水的原水）纯化水、医用水的原水 2）设备、容器、口服剂瓶）设备、容器、口服剂瓶子初洗子初洗 3）化学合成初始阶段用水）化学合成初始阶段用水 4）中药材、饮）中药材、饮片清洗、浸润和提取片清洗、浸润和提取 2 纯水：符合纯水：符合中华人民共和国药典中华人民共和国药典2010纯化水质量纯化水质量标准标准 1）制备注射用水（纯蒸汽）的水源）制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2）非无菌药品直接接触药品设备、器具和包装材料最后）非无菌药品直接接触药品设备、器具和包装材料最后洗涤水洗涤水 3）注射剂、无菌药品瓶子的初洗）注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4）非无菌药品的配料，口服剂配料，洗瓶）非无菌药品的配料，口服剂配料，洗瓶 5）非无菌药品原料精制）非无菌药品原料精制 制药用水用途及水质要求制药用水用途及水质要求 3、注射用水、注射用水:符合符合中华人民共和国药典中华人民共和国药典2010注射用水质量标准注射用水质量标准 1）注射剂，无菌冲洗剂配料和溶剂）注射剂，无菌冲洗剂配料和溶剂 2）注）注射剂，无菌冲洗剂配料和溶剂最后洗瓶水射剂，无菌冲洗剂配料和溶剂最后洗瓶水 3）无菌原料药精制无菌原料药精制 4）无菌产品及原料药直接）无菌产品及原料药直接接触药品包装材料最后精洗用水接触药品包装材料最后精洗用水 4 纯蒸汽：纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射纯蒸汽：纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射用水标准用水标准 1）无菌作业区物料、容器、设备、无菌衣或其）无菌作业区物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌他物品需进入无菌 作业区的温热无菌处理作业区的温热无菌处理 2）培养基的湿热灭菌）培养基的湿热灭菌 三三 纯纯 化化 水水 系系 统统 纯化水系统图 石英沙过滤器活性炭过滤器原水罐中间水箱纯化水贮罐纯化水贮罐紫外线灯用水点阻垢剂箱氢氧化钠原水泵纯化水泵饮用水纯 化 水系统图PH调 节装置 阻垢剂加药装置 真空脱真空脱 气装置气装置 一级反渗透产水管路一级反渗透产水管路 凝水 膜滤器 中间水贮罐 排水口 F 通大气 呼吸器 2级RO泵 纯化水贮罐 F 通大气 喷淋球 紫外线杀菌器 排 污 口 二级反渗透 二级反渗透浓水 纯化水泵 去用水点 回水 呼吸器 二级反渗透产水 T 工业蒸汽 蒸汽过滤器 纯蒸汽 反渗透清洗管路 取 样口 取 样口 取样口 取样口 脱气膜 机械 过滤器 活性碳 过滤器 紫外线杀菌器 旁通 压缩空气 工业蒸汽 原水 板 式 换热器 1级RO泵 浓水 精滤器 清洗水箱 清洗泵 回流管 工业蒸汽 一级反渗透 接水源 真空泵 F 通大气 呼吸器 纯化水系统图 纯化水系统常见配置方法纯化水系统常见配置方法 1 一级反渗透系统一级反渗透系统 出水电阻率一般在出水电阻率一般在20s/cm（25），原水电导率），原水电导率600以下以下 饮料、制酒用水、精细化工饮料、制酒用水、精细化工 2 二级反渗透系统二级反渗透系统 一般地说该纯水电阻率将低于一般地说该纯水电阻率将低于0.5Mcm(25 C)，即电导率高，即电导率高于于2uS/cm。3 双级反渗透双级反渗透+加碱加碱 以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透纯水的电阻率纯水的电阻率2s/cm 制药企业制药企业 纯化水系统常见配置方法纯化水系统常见配置方法 4在双级反渗透在双级反渗透+脱气脱气+加碱加碱 以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透纯水的电阻率将纯水的电阻率将0.5s/cm 格兰特格兰特RDR 脱气膜脱气膜 5一级一级RO装置装置+EDI处理处理 出水电导率出水电导率1.3us/cm（25）一级）一级RO装置和装置和EDI处理一般处理一般小小0.2s/cm，EDI的产水水质受其进水条件的影响很大的产水水质受其进水条件的影响很大，如，如果进水不稳定果进水不稳定 EDI进水电导率大于进水电导率大于40 需要双级需要双级+EDI 6 二级二级RO+EDI 通过离子交换树脂及选择性离子膜达到高脱盐效果，与通过离子交换树脂及选择性离子膜达到高脱盐效果，与反渗透结合的联合工艺使产水水质可达反渗透结合的联合工艺使产水水质可达10-15M.CM的高纯水。的高纯水。0.2s/cm 水质要求高制药企业、电子工业水质要求高制药企业、电子工业 7一级一级RO+二级二级EDI 出水电阻出水电阻16-18M.CM 超纯水超纯水0.07s/cm 系统工艺配置系统工艺配置（五部分）五部分）一 预处理单元 二 反渗透系统 三 EDI系统 四 后处理单元 五 系统设备管道 预预 处处 理理 单元单元 1水质要求：原水符合饮用水标准。水质要求：原水符合饮用水标准。2 主要设备主要设备 原水箱、原水泵、多介质过滤器、活原水箱、原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软水器、阻垢加药系统、性炭过滤器、软水器、阻垢加药系统、保安过滤器、换热器保安过滤器、换热器 预预 处处 理理 单元单元 3 主要设备功能 1）多介质过滤器 工作原理：多介质过滤器（机械过滤器）是以成层状的无烟煤、石英砂、多孔陶瓷、锰砂或其他材料为床层，床的顶层由最轻和最粗品级的材料组成，而