化疗的基本知识及常用的化疗新药.ppt

化疗的基本知识及化疗的基本知识及 常用的化疗新药常用的化疗新药 化疗的基本知识 化疗的目标及分类化疗的目标及分类 化疗适应症化疗适应症(适用、慎用适用、慎用/禁用）禁用）化疗药物分类（来源化疗药物分类（来源/化学结构、增殖动力学）化学结构、增殖动力学）化疗药物的药理作用机制化疗药物的药理作用机制 多周期给药、联合化疗多周期给药、联合化疗 化疗不良反应化疗不良反应 化疗失败及耐药化疗失败及耐药 第一部分第一部分 化疗的目标 治愈肿瘤 延缓癌肿转移 减轻肿瘤症状 尽量减少毒性反应 化疗的分类化疗的分类 根治性化疗根治性化疗 辅助化疗辅助化疗根治性手术后根治性手术后 新辅助化疗新辅助化疗手术或放疗前手术或放疗前 姑息性化疗姑息性化疗 研究性化疗研究性化疗 慎用或禁用化疗慎用或禁用化疗（停药指征）（停药指征）骨髓造血功能差，白细胞总数骨髓造血功能差，白细胞总数4.0109/L，或血小板计，或血小板计数数80109/L 心、肝、肾功能异常者，肾上腺皮质功能不全者心、肝、肾功能异常者，肾上腺皮质功能不全者 有严重感染、发热和其他并发症有严重感染、发热和其他并发症 Karnofsky评分评分70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者岁而肿瘤属化疗效果不肯定者 精神病人或完全不能合作治疗者精神病人或完全不能合作治疗者 贫血、营养不良及血浆蛋白低下，一般状况衰竭者贫血、营养不良及血浆蛋白低下，一般状况衰竭者 食管、胃肠道有穿孔倾向者食管、胃肠道有穿孔倾向者 妊娠、哺乳妇女不宜使用妊娠、哺乳妇女不宜使用 过敏体质患者慎用过敏体质患者慎用 化疗适应症化疗适应症(适用、慎用适用、慎用/禁用）禁用）1940 1970 1990 肿瘤药物的发展肿瘤药物的发展 氮氮 介介 1942年年 近代恶性肿瘤化近代恶性肿瘤化疗学形成的起点疗学形成的起点 顺铂、阿霉素顺铂、阿霉素 1970年代年代 肿瘤内科治疗一肿瘤内科治疗一个新的里程碑个新的里程碑 紫杉醇类紫杉醇类 近年来近年来 作用机制新颖作用机制新颖，最，最重要的是抑制微管重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌蛋白聚合的的抗癌药物药物 培美曲塞培美曲塞 化疗药物的分类化疗药物的分类 按抗癌药物的来源、化学结构分类按抗癌药物的来源、化学结构分类 按细胞增殖动力学分类按细胞增殖动力学分类 烷化剂烷化剂 氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安 抗代谢药物抗代谢药物 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、环胞苷、吉西他滨、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、环胞苷、吉西他滨、培美曲塞培美曲塞 抗癌抗生素抗癌抗生素 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素D、表阿霉素、米托蒽醌、表阿霉素、米托蒽醌 抗癌植物类抗癌植物类 长春瑞宾、长春新碱、长春瑞宾、长春新碱、VP-16、伊立替康、紫杉醇、伊立替康、紫杉醇、多西他赛多西他赛 激素及内分泌药物激素及内分泌药物 泼尼松、已烯雌酚、他莫昔芬、来曲唑泼尼松、已烯雌酚、他莫昔芬、来曲唑 杂类杂类 卡铂、顺铂（铂类）、去甲斑螯素卡铂、顺铂（铂类）、去甲斑螯素 生物反应调节剂生物反应调节剂 干扰素、干扰素、IL-2、香菇多糖、胸腺肽、香菇多糖、胸腺肽 按抗癌药物的来源、化学结构分类按抗癌药物的来源、化学结构分类 细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（CCNSACCNSA）杀死各时相的肿瘤细胞（包括杀死各时相的肿瘤细胞（包括G G0 0期细期细胞）胞）烷化剂、抗癌抗生素、激素类烷化剂、抗癌抗生素、激素类 呈剂量依赖性（正相关）呈剂量依赖性（正相关）大剂量间歇给药大剂量间歇给药 细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（CCSACCSA）杀伤增殖期（杀伤增殖期（S S期、期、M M期）的细胞，期）的细胞，G G0 0期期细胞不敏感细胞不敏感 抗代谢药、抗癌植物药抗代谢药、抗癌植物药 给药时间依赖性给药时间依赖性 持续性输注、小剂量给药持续性输注、小剂量给药 周期时相特异药物周期时相特异药物 药物选择性作用于某一个时相药物选择性作用于某一个时相 按细胞增殖动力学分类按细胞增殖动力学分类 抗代谢药（培美曲塞）S(2-6h)DNA合成 G2(2-32h)DNA合成后期 M(0.5-2h)有丝分裂期 烷化剂 抗癌抗生素 G1(2-h)DNA合成前期 G0期（静止期）期（静止期）长春碱类药物 有丝分裂抑制剂 紫杉类（多西他赛）化疗药物作用各细胞周期化疗药物作用各细胞周期 各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 100 0.1 0.01 1 10 剂量 剂量 剂量 A B C 细胞数细胞数%氮介氮介 丝裂霉素丝裂霉素 烷化剂烷化剂 抗癌抗生素抗癌抗生素 周期非特异性药物周期非特异性药物 周期特异性药物周期特异性药物 干扰干扰DNA合成药物合成药物 阻止有丝分裂药物阻止有丝分裂药物 骨髓干细胞 淋巴瘤细胞 化疗药物的药理作用机制化疗药物的药理作用机制 （一）影响核酸（一）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物）生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。氟尿嘧啶等。阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。巯嘌呤等。抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。抑制抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。多聚酶的药，如阿糖胞苷。抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。（二）直接破坏（二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物 烷化剂、丝裂霉素烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。、博来霉素等。（三）干扰转录过程阻止（三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物 抗癌抗生素，如放线菌素抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。化疗药物的药理作用机制化疗药物的药理作用机制 （四）影响蛋白质合成的药物（四）影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱。如三尖杉酯碱。干扰氨基酸供应的药物干扰氨基酸供应的药物 如如L-门冬酰胺酶。门冬酰胺酶。（五）调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物（五）调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄激素肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。、雌激素等。化疗药物的药理作用机制化疗药物的药理作用机制 培美曲塞培美曲塞 多西他赛多西他赛 为什么为什么 化疗要化疗要多周期多周期、联合给药联合给药？化疗药物化疗药物多周期多周期治疗？治疗？-化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律 不论总的瘤细胞负荷的数量如何不论总的瘤细胞负荷的数量如何 ,一定量的抗癌一定量的抗癌药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须反复多次化疗反复多次化疗才有可能得到完全缓解。才有可能得到完全缓解。100 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 10 药物剂量药物剂量/单位时间单位时间 100 101 102 103 104 105 106 残存细胞百分比残存细胞百分比 细胞总数细胞总数 为何采用为何采用联合化疗？联合化疗？不同药物作用于细胞周期的不同时相不同药物作用于细胞周期的不同时相 肿瘤细胞的时相差异肿瘤细胞的时相差异 ,单一药物难以完全杀灭单一药物难以完全杀灭 优化的多药组合可能发挥协同作用优化的多药组合可能发挥协同作用 避免毒性相加的优化组合避免毒性相加的优化组合 ,有利于减轻化疗毒有利于减轻化疗毒性性 Goldie ColdmanGoldie Coldman假说提示多种有效药物联合有假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效利于提高疗效 化疗药物的不良反应化疗药物的不良反应 抗癌药物不良反应发生时间抗癌药物不良反应发生时间 即刻反应即刻反应 早期反应早期反应 中期反应中期反应 后期反应后期反应 用药当日用药当日 当日当日 3日日 7 14日日 14 28日日 2 6个月个月 5 6年年 过敏性休克过敏性休克 恶心、呕吐恶心、呕吐 骨髓抑制骨髓抑制 皮肤色素沉皮肤色素沉着着 肺纤维化肺纤维化 继发性肿瘤继发性肿瘤 心律失常心律失常 发热发热 口炎口炎 重要脏器损重要脏器损伤伤 充血性心充血性心功不全功不全 注射部位疼注射部位疼痛痛 过敏反应过敏反应 腹泻腹泻 神经损害神经损害 流感样症状流感样症状 脱发脱发 生殖系统毒生殖系统毒性性 周围神经炎周围神经炎 肾毒性肾毒性 免疫抑制免疫抑制 内分泌异常内分泌异常 WHOWHO对化疗不良反应的分类对化疗不良反应的分类 急性和亚急性毒性急性和亚急性毒性 用药后用药后3 3个月以内发生的毒性个月以内发生的毒性 慢性和后期毒性慢性和后期毒性 发生在用药后发生在用药后3 3个月至数年个月至数年 普遍性毒性：普遍性毒性：抗癌药物一般共有的抗癌药物一般共有的 食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发 特殊性毒性：特殊性毒性：与特定药物有关与特定药物有关 长春新碱：神经毒性长春新碱：神经毒性 环磷酰胺、异环磷酰胺：尿路刺激症状、出血性膀胱炎环磷酰胺、异环磷酰胺：尿路刺激症状、出血性膀胱炎 蒽环类药物：心肌毒性蒽环类药物：心肌毒性 博来霉素：肺毒性博来霉素：肺毒性 L L-门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇：过敏反应门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇：过敏反应 顺铂：肾毒性、高频听力障碍顺铂：肾毒性、高频听力障碍 影响不良反应发生的因素影响不良反应发生的因素 化疗药物种类、剂化疗药物种类、剂量、应用方式量、应用方式 用药方案（药物组用药方案（药物组成、用药顺序）成、用药顺序）是否合并放疗是否合并放疗 以往治疗情况（用以往治疗情况（用药总量、治疗方案数药总量、治疗方案数量、是否接受过放疗量、是否接受过放疗）与末次治疗的间隔与末次治疗的间隔时间时间 全身状况全身状况 是否合并其他疾病是否合并其他疾病 治疗性因素治疗性因素 患者本身因素患者本身因素 药物药物 疗效增强疗效增强 疗效降低疗效降低 毒性增强毒性增强 毒性降低毒性降低 苯巴比妥苯巴比妥 CTX CTX 氯霉素氯霉素 CTX CTX 类固醇类固醇 CTX，MTX CTX 二性霉素二性霉素B BCUN，5-FU BCUN 维生素维生素A BCUN，5-FU 水杨酸水杨酸 MTX MTX 头孢噻吩头孢噻吩 MTX 青霉素青霉素 MTX 卡那霉素卡那霉素 MTX 别嘌呤醇别嘌呤醇 6-MP 6-MP 消炎痛消炎痛 MTX，5-FU 洋地黄甙洋地黄甙 ADM 酒精酒精 PCZ 利尿酸利尿酸 DDP 呋喃苯胺酸呋喃苯胺酸 DDP 磷霉素磷霉素 DDP 氨基甙氨基甙 DDP，ADM 化疗药物与其他药物间的相互关系化疗药物与其他药物间的相互关系 CTX：环磷酰胺；：环磷酰胺；MTX：甲氨碟呤；：甲氨碟呤；BCUN：卡氮介；：卡氮介；5-FU：氟尿嘧啶；：氟尿嘧啶；6-MP：巯嘌呤；：巯嘌呤；ADM：阿霉素；阿霉素；PCZ：甲基肼；：甲基肼；DDP：顺铂：顺铂 不良反应分级标准不良反应分级标准 Karnofsky毒性分级毒性分级 分级分级 内容内容+轻度反应、不需要治疗轻度反应、不需要治疗+中度反应、需要治疗中度反应、需要治疗+重度反应，威胁生命，但可恢复重度反应，威胁生命，但可恢复+严重反应，直接致死或促进死亡严重反应，直接致死或促进死亡 WHO分级标准分级标准：0、I、II、III、IV 化疗毒副作用及处理化疗毒副作用及处理 毒副作用毒副作用 处理处理 局部毒性局部毒性 停药、生理盐水稀释、停药、生理盐水稀释、2%利多卡因封闭利多卡因封闭 恶心、呕吐恶心、呕吐 5-HT3受体拮抗剂昂旦司琼、