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农药合成 田宏哲田宏哲 第一章第一章 绪论绪论 农药：主要用来防治危害农林牧业的有害生物农药：主要用来防治危害农林牧业的有害生物（害虫、害螨、线虫、病原菌、杂草及鼠类），（害虫、害螨、线虫、病原菌、杂草及鼠类），及调节植物生长的化学药品。及调节植物生长的化学药品。通常也把改善有效成分物理或化学性状的各类通常也把改善有效成分物理或化学性状的各类助剂也包含其内。助剂也包含其内。1.从化学结构看农药的发展从化学结构看农药的发展 公元前公元前9 9世纪古希腊：硫磺熏蒸世纪古希腊：硫磺熏蒸(S)(S)古罗马：砷杀虫古罗马：砷杀虫(As)(As)1616世纪：烟碱防治橡皮虫世纪：烟碱防治橡皮虫 18671867年：亚砷酸铜年：亚砷酸铜Cu3(AsO3)2Cu3(AsO3)2，防控科罗拉多，防控科罗拉多甲虫，第一个立法农药甲虫，第一个立法农药 18851885年：波尔多液年：波尔多液（CaO+CuSO4CaO+CuSO4）1919世纪末世纪末2020世纪初：石硫合剂世纪初：石硫合剂(CaO+SCaO+S)19131913年：有机汞做种子处理剂年：有机汞做种子处理剂(RH(RHgX)gX)19321932年：二硝基邻甲苯酚用做除草剂年：二硝基邻甲苯酚用做除草剂 19341934年：福美双广谱杀菌剂年：福美双广谱杀菌剂 OHCH3O2NNO2CSSNSS 19421942年年:DDT:DDT 19421942年：年：2,42,4-D D 19441944年：对硫磷年：对硫磷 CCl3ClClOClClOHPSOEtOEtONO2 1955196019551960年：三氮苯类除草剂年：三氮苯类除草剂 1960196519601965年：取代苯类敌草腈、氟乐灵、溴苯腈年：取代苯类敌草腈、氟乐灵、溴苯腈等等 NNNR1HNNHR2R3ClClCNBrBrOHNCNO2NO2N(C3H7)2F3C 19681968年：年：苯并咪唑类杀菌剂苯并咪唑类杀菌剂 1965197019651970年：草甘膦年：草甘膦 2020世纪世纪7070年代：拟除虫菊酯类杀虫剂年代：拟除虫菊酯类杀虫剂 NHNNHC OCH3OHOPHNOHOHOOClClCOOCNO 农药结构从无机到有机 从天然到人工 种类繁多 品种丰富 用途多样 农药中绝大部分品种为有机化合物，所以农药中绝大部分品种为有机化合物，所以农药合成主要为有机合成。农药合成主要为有机合成。什么是有机合成？什么是有机合成？无机农药的特点无机农药的特点 无机农药无机农药:由天然矿物原料加工制成的农药。如：砷由天然矿物原料加工制成的农药。如：砷酸钙、砷酸铅、硫酸铜、磷化铝、波尔多液、石灰硫酸钙、砷酸铅、硫酸铜、磷化铝、波尔多液、石灰硫黄合剂等。主要成分为无机化学物质，农药作用单一、黄合剂等。主要成分为无机化学物质，农药作用单一、品种少、药效低、且容易发生药害，大部分已被有机品种少、药效低、且容易发生药害，大部分已被有机农药取代。农药取代。有机合成有机合成 有机合成：一般指通过一系列有机反应，将一些易得的、廉价的原料制备成新的、较为复杂的、更有价值的有机化合物的过程。而由较复杂的有机物降解为结构相对简单的有机物的过程也属此列。有机合成的任务有机合成的任务 制备有机物，特别是具有特殊功能、特殊药效的新化合物；对天然药物的结构验证、改造或结构修饰；理论研究 农药合成的任务农药合成的任务 运用以化学为基础的有机化学的理论及技术，研究农药设计和合成的原理及方法，不断研制出高效、低毒、低残留的农药，并找到各种农药的最佳合成路线及方法，以达到降低成本、提高生产效益、减少三废的目的。化学合成农药化学合成农药 化学合成的农药结构复杂、品种繁多（目前国内常用的约300多种以上，国际注册的品种千余种以上，且每年在逐步增加），生产量大，是目前农药应用的主体。应用范围广、很多品种的药效高，而且原料来源广（主要为石油化工产品），资源丰富。化学合成农药的发展阶段化学合成农药的发展阶段 20世纪50年代中期以前：开创期；20世纪50年代末-60年代末期：发展期；20世纪70年代-至今：高速发展期。现阶段农药合成的特点：1）高药效）高药效:降低使用量，减少对环境的污染及治理负担降低使用量，减少对环境的污染及治理负担 2）环境要求日益提高，农药管理及登记越来越严格，新品）环境要求日益提高，农药管理及登记越来越严格，新品种发展速度降低，种发展速度降低，因毒性或残留等原因部分老品种禁用。因毒性或残留等原因部分老品种禁用。农药对环境污染：内分泌干扰（农药对环境污染：内分泌干扰（EDCs）的干扰功）的干扰功能分类能分类 EDCs 雄激素干扰物雄激素干扰物 甲状腺干扰物甲状腺干扰物 胰岛素干扰物胰岛素干扰物 糖皮质激素干扰物糖皮质激素干扰物 肾上腺皮质激素干扰物肾上腺皮质激素干扰物 按照对按照对EDCs的认识程度分类的认识程度分类 内分泌干扰物相关化合物内分泌干扰物相关化合物 已确认的已确认的 EDCs 可能的可能的 EDCs 可疑化合物可疑化合物 莠去津 草不绿 狄灭威 氯丹 艾氏剂 丁苄 PAE 十氯酮 氨基三唑 叔丁基甲氧酚 DDD 苯菌灵 对叔丁基酚 DDE 双酚 A+甲氨甲酸萘酯 DDT 镉*Cypoermethrin 开蓬 2，4-D 2,4-二氯酚 1，2-二溴三氯丙烷 异辛基 PAE 二环己基 PAE 氯苯三氯己醇 异艾氏剂 异辛基己二酸盐 狄氏剂 七氯 二丁基 PAE 二己基己烯雌酚 六六六 二己基 PAE 二恶因（2,3,7,8-）铅 二戊基 PAE 硫丹 代森锰锌 二丙基 PAE 呋喃（2,3,7,8-）代森锰 Esfenvalerate 林丹 汞 马拉硫磷 甲氧氯 甲基对硫磷 灭多虫 p-壬基酚 代森联 赛克津 PCBs 灭蚁灵 除草醚 毒杀酚 p-辛基酚 八氯苯乙烯 三丁基锡 对硫灵 PAHs 天然天然激素化合物：如植物激素大豆异黄酮激素化合物：如植物激素大豆异黄酮 药物药物 如类固醇类、己烯雌酚、避孕药等。如类固醇类、己烯雌酚、避孕药等。工农业用原料、产品及排放的废弃物工农业用原料、产品及排放的废弃物 工业原料：如某些溶剂（如壬基酚）、增塑剂工业原料：如某些溶剂（如壬基酚）、增塑剂 农用物资：农用物资：如某些杀虫剂、除草剂、塑料薄膜如某些杀虫剂、除草剂、塑料薄膜 生活用品：如塑料、油漆、生活用品：如塑料、油漆、室内杀虫剂室内杀虫剂 医用塑料器具：如塑料输液器医用塑料器具：如塑料输液器 汽车尾气、垃圾焚烧汽车尾气、垃圾焚烧 环境中环境中EDCs的来源的来源 暴露途径：暴露途径：呼吸道、呼吸道、消化道、皮肤、血液（如输消化道、皮肤、血液（如输液、透析）液、透析）暴露水平：多种暴露水平：多种EDCs的暴露，水平难以确定的暴露，水平难以确定 人群人群EDCs暴露暴露 蓄积效应：多数蓄积效应：多数EDCs能蓄积在体内脂肪组织，而能蓄积在体内脂肪组织，而且在应激、妊娠及营养不良时释放出且在应激、妊娠及营养不良时释放出来进入血液来进入血液 生物富集：多数生物富集：多数EDCs沿沿食物链富集，如食物链富集，如DDT浓度浓度在各营养级间呈几何级数增长在各营养级间呈几何级数增长 EDCs对动物的有害效应对动物的有害效应 Missing eyes 有机氯农药与儿童期肿瘤的关系有机氯农药与儿童期肿瘤的关系 机制机制：父母于孕前或孕期暴露于有机氯农药，而导致父母生殖细胞变性、遗传物质改变或在激素和免疫功能方面改变，从而导致儿童期内分泌相关肿瘤发生。人群研究人群研究 1970年1996年有关使用有机氯杀虫剂与儿童期肿瘤的关系的研究提示：经常性的职业暴露和家庭使用杀虫剂与儿童期的白血病和脑瘤有关，其他相关的肿瘤有Wilm s肿瘤，Ewings 肿瘤和生殖细胞肿瘤。化学合成农药发展趋势化学合成农药发展趋势 新品种的发展，尤其是具有特异性能的新品种；提高合成农药的质量，由低纯度的粗制品向精细化工品发展；更新筛选方法，提高新化合物的命中率，“生物农药”，“环境和谐农药”发展。有机氯杀虫剂的问世有机氯杀虫剂的问世 有机合成农药出现的一个重要标志是缪勒（P.Mller)于1939年发现了人工合成的有机氯杀虫剂滴滴涕，具有优异的广谱杀虫作用：ClClClClCl 英国的法拉第（M.Faraday)于1925年首次合成了六六六，但在1945年（英国）和1942年（法国）才相继发现其具有杀虫活性。有机磷杀虫剂的出现有机磷杀虫剂的出现 20世纪40年代初，出现了另一类重要的杀虫剂：有机磷杀虫剂，由德国拜耳公司（Bayer）施拉德研究小组开发。1943年第一个商品化的有机磷杀虫剂特普（TEPP）投入市场，用于农业害虫防治。有机磷杀虫剂是我国应用最广的杀虫剂，品种繁多，性能也差别很大；杀虫谱宽：可防治多种农林害虫，也可防治卫生害虫，及家畜、寄生虫；杀虫方式多样化：大多数具有触杀和胃毒作用，有些具有内吸或渗透作用，个别具有熏蒸作用。杀虫机理是抑制害虫体内的胆碱酯酶活性，破坏神经系统的传导，引起神经系统中毒症状，导致死亡。缺点：对环境危害大，残留时间长。部分品种已被禁用。我国农药领域的发展概况 从无到有 从仿制到创制 从跟踪到自主创新 2.农药合成概述农药合成概述 2.1 概念：是利用化学方法将单质、简单的无机物或有机物制备成具有农药功能的物质的过程。农药合成包括两个领域：原药的工业生产和新农药的开发原药的工业生产和新农药的开发。2.2 先导化合物（先导化合物（Lead compound）2.2.1 概念：是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的农药品种。（1）经验筛选 ：创制农药的基本方法，能发现结构新颖和作用机制独特的农药。（2）类推合成：me-too molecules,成功率高，省力。（3）天然产物模型：成功率较高，但大多结构复杂，合成困难很大。（4）生物合理设计：针对某一生化过程中的关键靶标合理设计其抑制剂。2.2.2 先导化合物的发现途径先导化合物的发现途径 经验筛选 敌草隆 敌草腈 ClClONHNHOClClClClCNNNHOClClCH3H3C+无除草活性 ClClONHNHOCl灭幼脲 FFONHNHOCl除虫脲 特异杀虫活性 类同合成 COOEtSO2NH CONHNNNOCH3CH3ClSO2NH CONHNNNOCH3CH3COOEtSO2NH CONHNNOCH3ClCOOEtSO2NH CONHNNCH3CH3NO2SO2NH CONHNNCH3氯磺隆 甲磺隆 豆磺隆 嘧磺隆 单嘧磺隆 天然产物模型 NNCH3CH3CH3OHNCH3O毒扁豆碱 氨基甲酸酯类杀虫剂 SSNSCONH2SCONH2NSSO3NaSSO3NaN沙蚕毒素 杀螟丹 杀虫双 HHOOO除虫菊素 ClClHHOOCHOCNBrBrHHOOCHOCN氯氰菊酯 溴氰菊酯 NNCH3NClCH2NNHNNO2烟碱 吡虫啉 2.3 小试研究小试研究（1 1）选择合成路线）选择合成路线:原料来源 设备条件 能源消耗 反应收率 成本核算（2 2）合成条件优化）合成条件优化:原料配比 投料顺序 催化种类 物料浓度 反应温度 反应压力（3）测定和合成有关的理化数据：热量、黏度）测定和合成有关的理化数据：热量、黏度（4）制定原料、中间体、产品的分析方法）制定原料、中间体、产品的分析方法（5）进行物料能量衡算，初步评价其经济效益）进行物料能量衡算，初步评价其经济效益（6）提供样品，进行田间药效试验和安全性评价）提供样品，进行田间药效试验和安全性评价 2.4中试研究中试研究（1）验证小试研究结果（2）建立一定规模的中试试验装置：考验工艺流程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡、热量平衡及制定过程控制方案。（3）主要设备材质选择和设备选型（4）较长周期稳定和连续运转（5）三废治理方案（6）原材料、中间体及产品分析方法和建立产品质量标准（7）产品应用