双膦酸盐在肺癌中骨转移的进展.ppt

肺癌骨转移双膦酸盐治疗进展 1 2 肺癌骨转移很常见 全球5年内骨转移患者数（千人）1 骨转移的发生率2 中位生存(月)2-4 多发性骨髓瘤 144 70-95 6-54 肾癌 480 20-25 12 黑色素瘤 533 14-45 6 膀胱癌 1000 40 6-9 甲状腺癌 475 60 48 肺癌肺癌 13941394 3030-4040 6 6-7 7 乳腺癌 3860 65-75 19-25 前列腺癌 1555 65-75 12-53 REFERENCE1-4 1.Ferlay J,et al.IARC Globocan 2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27(3):165-176;3.Coleman RE.Cancer.1997;80(8 suppl):1588-1594;4.Zekri J,et al.Int J Oncol.2001;19(2):379-382.3 肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重视 目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右 中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大 02468101214至第一次SRE中位时间 中位生存:P+C 中位生存:P+C+B 1.2 个月个月 10.3 个月个月 12.3 个月个月 时间，月时间，月 1.Delea T,et al.Oncology.2004;67:390-396;2.Sandler A,et al.N Engl J Med.2006;14:2542-2550.LC=肺癌;SREs=骨相关事件;P=紫杉醇;C=卡铂;B=贝伐单抗.4 骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者 n=250 01020304050全部SREs（除高钙血症）病理性骨折骨放疗骨手术脊髓压迫患者,%46%22%34%5%4%随机对照试验中安慰剂组21个月的结果 Rosen LS,et al.Cancer.2004;100:2613-2621.5 肺癌骨转移病人 发生SRE后的中位生存时间是4个月 0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 发生SRE后的时间，月 生存率，%Reproduced with permission from Delea T,et al.Oncology.2004;67:390-396.6 双膦酸盐治疗肺癌骨转移双膦酸盐治疗肺癌骨转移 7 双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究 研究研究 药物药物 研究方法研究方法 患者数患者数 结果结果 Rosen et al(2004)1 唑来膦酸(4 mg/月 vs 安慰剂)RCT 773 (n=378 in NSCLC stratum)SRE发生率(P=.039)骨并发症发生率(P=.012)SREs风险(P=.003)至首次SREs时间(P=.009)至首次病理性骨折时间(P=.020)Piga et al(1998)2 口服氯曲膦酸(1,600 mg/d vs 安慰剂)随机对照 17 无SRE数据 KPS和骨痛的改善趋势 镇痛药用量(P=.042)Kiagia et al(2006)3 伊班膦酸(4 mg vs 安慰剂)开放、单臂 32 无SRE数据 75%的患者镇痛药用量减少或稳定 血钙(P=.03)碱性磷酸酶ALP(P=NS)Kritikos et al(2003)4 伊班膦酸，帕米膦酸 对照 伊班膦酸,5 帕米膦酸,5 无SRE数据 镇痛药用量和血钙(P .05)Rankovic et al(2002)5 帕米膦酸(30-60 mg vs 基线)开放、单臂 20 无SRE数据 60%的患者疼痛缓解 1.Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.Piga A,et al.J Exp Clin Cancer Res.1998;17(2):213-217;3.Kiagia M,et al.Anticancer Res.2006;26(4B):3133-3136;4.Kritikos K,et al.J Clin Oncol.2005;23(16 suppl):798s.Abstract 8283;5.Rankovic B,et al.Vojnosanit Pregl.2002;59(1):33-36.8 随机化分组 0 9 个月 核心分析 21 个月 最终分析 唑来膦酸 4 mg，1次/3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg 安慰剂，1次/3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg n=250 根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层 n=266 唑来膦酸 8mg，1次/3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg 择泰择泰治疗NSCLC和其他实体瘤 骨转移的III 期临床研究(011研究)Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621.n=257 9 肿瘤类型 肿瘤类型 n%非小细胞肺癌 378 49 肾细胞癌 74 10 结直肠癌 55 7 小细胞肺癌(SCLC)58 8 原发未知型癌 51 7 膀胱癌 32 4 胃食管癌 17 2 头颈部癌 17 2 黑色素瘤 6 2 甲状腺癌 11 1 其它肿瘤类型 57 7 Rosen et al.cancer.2004 in press 10 择泰降低SRE的发生率和次数 46342254429164303901020304050全部全部SREs*骨放疗骨放疗骨折骨折骨手术骨手术脊髓压迫脊髓压迫高钙血症高钙血症患者,%Data from Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621.00.511.522.53每年SRE#发生次数 唑来膦酸 4mg 安慰剂 2.71 1.74 NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月 50%的患者为NSCLC，7%为SCLC P=.012 P 3,000患者在随机、对照临床研究中用药（21-24个月）长期安全性研究（平均治疗3.6年）证明唑来膦酸具有良好的耐受性2 静脉用双膦酸盐的安全性 首次给药时可有短暂、可控制的流感样症状 肾功能与给药剂量和速度有关 下颌骨坏死（ONJ）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤3 1.Novartis,data on file;2.Ali SM,et al.J Clin Oncol.2001;19:3434-3437;3.Mehrotra B and Ruggiero S.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2006;515:356-360.双膦酸盐的适应症 高钙血症 乳腺癌 多发性骨髓瘤 前列腺癌 肺癌 及其他实体瘤 氯屈膦酸 帕米膦酸 唑来膦酸 伊班膦酸 欧洲批准=北美+欧洲=在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者 Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and .Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .双膦酸盐治疗可以获益的肺癌骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸 其他双膦酸盐没有推荐 2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南 M.Aapro,et al.Annals of Oncology.2008;19:420-432 2010年恶性肿瘤骨转移及 骨相关疾病临床诊疗专家共识 中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年 唑来膦酸是目前全球唯一获批肺癌骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件 17 双膦酸盐的最佳治疗方案 185 111 98 86 050100150200第一次第一次SREs 第二次第二次SREs 在确诊骨转移之后即开始择泰治疗，显著延缓SREs发生 Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.确诊后立即用择泰治疗(n=414)确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)至SREs发生时间（天）P0.0001 P0.05 4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系 19 择泰显著降低SRE再次发生风险 Adapted from Hirsh V,et al.Clin Lung Cancer.2004;6(3):170-174.P.0009.308 既往发生SRE(n=347)既往无 SRE(n=156)0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 风险降低 31%23%0.688 0.774 既往发生过SRE患者再次发生SRE的风险，是未发生过SRE的患者的1.4倍(P=.036)风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）唑来膦酸疗效更好 安慰剂疗效更好 0.16 0.31 0.43 00.150.30.450.6规律使用规律使用*不规律使用不规律使用 无双膦酸盐治疗无双膦酸盐治疗 规律使用择泰更大程度降低SREs风险 每月SREs发生率 Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.48%P0.05 P0.05 63%4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系 规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次 长期规律、使用择泰更大程度降低SREs风险 每月发生SREs发生率(%)Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次 4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系 0.43 0.37 0.24 0.18 0.11 00.10.20.30.40.5未治疗未治疗 3131-9090天天 9191-180180天天 181181-365365天天 365365天天 早期、规律、长期治疗 一旦确诊肺癌骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月 2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识 23 双膦酸盐治疗肺癌骨转移的生存获益 24 唑来膦酸联合化疗 对肺癌骨转移患者生存的影响 CZOL446EGR10 a化疗包括紫杉醇和卡铂 唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次，联合化疗结束后21天给药1次 NSCLC,non small-cell lung cancer;mets,metastases;ECOG,Eastern Cooperative Oncology Group;PS,performance status;CHT,combined chemotherapy consisting of docetaxel and carboplatin;NTX,N-telopeptide of type I collagen;ONJ,osteonecrosis of the jaw.Zarogoulidis K,et al.Int J Cancer.2009.