影响毒性作用的因素.ppt

第 五 章 影响毒性作用的因素 毒性作用是毒物与生物是毒物与生物(人或动物人或动物)机机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：和强度主要受四个方面的影响：化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用 第一节第一节 化学物因素化学物因素 化化 学学 结结 构构 理理 化化 特特 性性 不不 纯纯 物物 含含 量量 化学物的稳定性化学物的稳定性 毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径 一、化学结构 化合物的化学结构化合物的化学结构 化合物的理化性质化合物的理化性质 化合物的化学活性化合物的化学活性 化合物的化合物的 生物活性生物活性 取代基的影响取代基的影响 异构体和立体构型异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 一、一、化学结构化学结构 H H H H H H CH3 麻醉作用麻醉作用 抑制造血机能抑制造血机能 例1 麻醉 作用 1、取代基的影响 H H H H H H NH2 麻醉作用麻醉作用 抑制造血机能抑制造血机能 例2 具有形成高铁血具有形成高铁血红蛋白作用红蛋白作用 1、取代基的影响 1、取代基的影响 例例3 3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 邻位间位，分子对称的不对称的。3 3、同系物的碳原子数和结构的影响：、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。4 4、分子饱和度、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性腹腔注射肌肉注射经口经皮。第二节 机体因素 物种间遗传学差异物种间遗传学差异 个体遗传学差异个体遗传学差异 机体的其它因素机体的其它因素 一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：解剖解剖、生理的差异：生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7 7叶，兔叶，兔5 5叶，叶，大鼠大鼠6 6叶，小鼠叶，小鼠4 4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为狗为7878条，兔条，兔4444条，大鼠条，大鼠4242条，小鼠条，小鼠4040条，人条，人4646条。各种条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为输出量占总血量的比值为1 1，则小鼠为，则小鼠为2020，所以化学物从，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。毒物更敏感。代谢的差异：代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；萘胺在人体内经N羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：代谢酶的多态性：相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450)2酯酶 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH)相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST)2其它相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)修复功能的个体差异：修复功能的个体差异：机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：受体与毒作用的敏感性：受体与毒作用的敏感性：蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。对这些变化对于毒作用敏感性所产生的影响，目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性已逐渐显露出来。二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况(二)年龄 (三三)性别性别 (四四)生活方式生活方式 (五五)营养条件营养条件 年龄年龄 毒作用毒作用 代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱 代谢后毒代谢后毒性增强性增强 酶活性酶活性 幼年幼年 成年成年 老年老年（六六）动物笼养形式动物笼养形式 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。第三节 环境因素 气象条件气象条件 季节或昼夜节律季节或昼夜节律 一、气象条件一、气象条件 （一一）温温 度：度：58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响:55种化合物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。（二）气湿：（二）气湿：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（三）气压：（三）气压：一、气象条件一、气象条件 二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 表表 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律 种属 试 剂 给药时间 毒作用表现 小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短 人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短 大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季 睡眠时间最短 第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 （joint actionjoint action）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性交互毒性作用。有五种类型：作用。有五种类型：&相加作用相加作用(additive effect)&独立作用独立作用(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic effect)&加强作用加强作用（potentiation）&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)相加作用相加作用(additive effect)指多种化学物指多种化学物同时存在同时存在时的毒效应为各化学物时的毒效应为各化学物分别分别作用作用时毒效应的总和。时毒效应的总和。例：例：甲拌磷甲拌磷与与乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 谷硫磷谷硫磷与与苯硫磷苯硫磷 谷硫磷谷硫磷与与敌百虫敌百虫 化学物化学物A 效应效应B 化学物化学物B 效应效应A 靶器官靶器官 独立作用独立作用(independent effect)由于不同性质的毒物有由于不同性质的毒物有不同的作用部位不同的作用部位、不同不同的靶子的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切不密切，因而因而出现各自不同的毒效应出现各自不同的毒效应。化学物化学物A 效应效应B 化学物化学物B 效应效应A 靶靶B 靶靶A 协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应超过超过各单个化学各单个化学物物分别作用分别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。化学物化学物A 效应效应B 化学物化学物B 效应效应A 靶器官靶器官 化学物化学物C C 效应效应C 加强作用加强作用（potentiation effect）指一种化学物对某器官或系统并无毒性指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但但与另与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用称为加强作用。化学物化学物A 化学物化学物B 效应效应B 靶器官靶器官 效应效应C 拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应低于低于各化合各化合物物分别作用分别作用时毒效应的总和时毒效应的总和。化学物化学物A 效应效应B 化学物化学物B 效应效应A 靶器官靶器官 效应效应C 联合作用的机制联合作用的机制 由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联合作用机制的了解尚不够充分，于联合作用机制的了解尚不够充分，目前只有一目前只有一些学说。些学说。http:/ 一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响化学物的毒性。例如，温度在30以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。谢谢 谢谢 大大 家家 ！