平喘药5-1(5).ppt

作用于呼吸系统的药物作用于呼吸系统的药物 包括镇咳药、祛痰药、平喘药包括镇咳药、祛痰药、平喘药 第一节第一节 平喘药（平喘药（antiasthmatic drugsantiasthmatic drugs）一、哮喘的定义一、哮喘的定义 哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重 要作用的要作用的慢性气道炎症性疾病慢性气道炎症性疾病。这种炎症引起患。这种炎症引起患 者者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，症状，以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的 可逆性气道阻塞可逆性气道阻塞；也引起患者；也引起患者支气管支气管对多种刺对多种刺 激的激的反应性增高。反应性增高。二、病因二、病因 触发哮喘的因素是多源性的触发哮喘的因素是多源性的(表表 1)明显的遗传倾向：多基因遗传；明显的遗传倾向：多基因遗传；单卵双胎儿同时发病机率单卵双胎儿同时发病机率 50%.三三、病理生理、病理生理 1.支气管高反应性支气管高反应性(Bronchial hyperresponsiveness，BHR)确诊哮喘的金标准确诊哮喘的金标准(Hallmark).与气道与气道 炎症、上皮纤维化和重构炎症、上皮纤维化和重构(remodeling)有关。有关。2.气道内膜组织学变化气道内膜组织学变化 (图图1)明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高 度膨胀状态度膨胀状态(黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡).典型病理典型病理：气道平滑肌明显肥厚和增生；气道平滑肌明显肥厚和增生；气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落 和水肿；和水肿；黏液腺肥大并呈高分泌状态；黏液腺肥大并呈高分泌状态；气道重构：上皮纤维化，杯状细胞气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增加。纤毛细胞比增加。气道阻塞代表不可逆过程。气道阻塞代表不可逆过程。四四、哮喘的临床分类、哮喘的临床分类 1.慢性哮喘慢性哮喘(chronic asthma)2.急性严重哮喘急性严重哮喘(acute severe asthma)为哮喘渐进性发展期的急性发作。为哮喘渐进性发展期的急性发作。症状严重，对一般支扩药反应差。症状严重，对一般支扩药反应差。3.变应原哮喘变应原哮喘(allergic asthma)儿童比例高，成人儿童比例高，成人(35%-55%).突发性哮喘突发性哮喘(immediate asthma reaction,IAR),一般在接触抗原后肺功能急剧下降，一般在接触抗原后肺功能急剧下降，在在 10-20 min内达最大，内达最大，60-120min 内自发内自发 恢复，症状易为吸入恢复，症状易为吸入 2-R 激动剂控制激动剂控制。个别为个别为 4h 后反应，持续后反应，持续 24h,称迟发性哮称迟发性哮 喘喘(late asthma reaction,LAR);任何支扩任何支扩 药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。4.运动诱导的哮喘运动诱导的哮喘(exercise-induced asthma)约约 70-90%哮喘病人运动后诱发支气哮喘病人运动后诱发支气 管痉挛。多在干冷气候下发生。管痉挛。多在干冷气候下发生。5.夜间哮喘夜间哮喘(nocturnal asthma)睡眠时发作或症状加重。可能与肾上睡眠时发作或症状加重。可能与肾上 腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致 TLC 释放致炎细胞因子有关。释放致炎细胞因子有关。【哮喘【哮喘预防预防】一级预防一级预防 消除诱因消除诱因 二级预防二级预防 无症状或轻时及早诊断治疗无症状或轻时及早诊断治疗 预防进一步发展预防进一步发展 三级预防三级预防 发作时积极治疗发作时积极治疗 防止病情恶化或防止病情恶化或 发展为慢性、慢阻肺、肺心病等发展为慢性、慢阻肺、肺心病等 【治疗】【治疗】急性发作期治疗急性发作期治疗 长期预防性治疗长期预防性治疗 吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等）吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等）最有效最有效 吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等 【平喘药类型】【平喘药类型】1.1.抗炎平喘药（糖皮质激素类、抗炎平喘药（糖皮质激素类、PDEPDE-4 4抑制剂）抑制剂）2.2.支气管扩张药（支气管扩张药（肾上腺素受体激动药、肾上腺素受体激动药、茶茶碱类药、碱类药、M M胆碱受体阻断药）胆碱受体阻断药）3.3.抗过敏平喘药抗过敏平喘药 一、抗炎平喘药一、抗炎平喘药 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 【平喘原理】【平喘原理】非特异性抗炎和抗过敏作用非特异性抗炎和抗过敏作用。1.2 2-R R 数目和改善其对激动剂的敏感性；数目和改善其对激动剂的敏感性；黏液产生和高分泌状态；黏液产生和高分泌状态；2.2.在各个水平抑制炎症反应；在各个水平抑制炎症反应；3.3.抑制气道高反应性抑制气道高反应性 【类型【类型】全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松 不良反应不良反应短期大剂量少，长期多且重。多且重。吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松 可避免全身不良反应，起效慢。可避免全身不良反应，起效慢。【临床应用】【临床应用】急性严重哮喘或哮喘持续状态急性严重哮喘或哮喘持续状态，采用，采用 大剂量全身给药大剂量全身给药 (口服或注射口服或注射),合并多次合并多次吸入吸入 2 激动剂治疗。激动剂治疗。各药比较如表。各药比较如表。对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐 iv gtt 糖皮质激素糖皮质激素 (如强的松如强的松2mg/kg/d,分分 2 次使用，次使用，3-10d).长期使用，应选择最小有效量，长期使用，应选择最小有效量，1 日日 1 次，次，3-5PM 给予，可获最大效应。给予，可获最大效应。糖皮质激素吸入制剂是目前治疗慢性持续哮喘的首选制剂(表7).一般吸入 2-4 次/日，开始用量宜大，控症后逐步减量。PDEPDE-4 4抑制剂抑制剂 罗氟司特罗氟司特 抑制抑制PDEPDE-44炎症细胞内炎症细胞内cAMP:cAMP:1.1.抑制炎症细胞聚集和活化抑制炎症细胞聚集和活化 2.2.扩张气道平滑肌扩张气道平滑肌 3.3.缓解气道重塑缓解气道重塑 应用应用 1.1.反复发作加重的成人反复发作加重的成人COPDCOPD 2.2.慢性喘息性支气管炎和慢性喘息性支气管炎和COPDCOPD伴喘息者伴喘息者 3.3.轻、中度哮喘轻、中度哮喘 二、支气管扩张药二、支气管扩张药 （一）肾上腺素受体激动剂（一）肾上腺素受体激动剂 2 2-R R 激动剂激动剂为最有效的支气管扩张药。为最有效的支气管扩张药。【平喘原理】激动【平喘原理】激动 2 2受体，激活腺苷酸环化酶，受体，激活腺苷酸环化酶，cAMPcAMP松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜。【应用】【应用】控制哮喘急性发作、喘息性支控制哮喘急性发作、喘息性支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。ATPATP 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMPcAMP 55-AMPAMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 支气管平支气管平滑肌舒张滑肌舒张 抑制肥大细胞释抑制肥大细胞释放组胺、白三烯放组胺、白三烯等炎症介质等炎症介质 2 2受体激动剂受体激动剂 茶碱类茶碱类 （+）（）1.1.非选择性非选择性 受体激动剂受体激动剂 肾上腺素肾上腺素 麻黄碱麻黄碱 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 对对 1 1和和 2 2受体缺乏选择性，受体缺乏选择性，易发生心脏兴奋不良反应。易发生心脏兴奋不良反应。2.2.选择性选择性 2 2受体激动剂受体激动剂 沙丁胺醇（沙丁胺醇（salbutamol,舒喘灵）：舒喘灵）：气雾吸入气雾吸入 ，5min5min起效，维持起效，维持3 3-4h 4h 急性发作的治疗急性发作的治疗 缓释或控释剂缓释或控释剂夜间发作夜间发作 克伦特罗克伦特罗(clenbuterol)：口服、吸入，作用：口服、吸入，作用4 4-6h6h。特布他林特布他林(terbutaline,博利康尼）博利康尼）):可静脉给药，作可静脉给药，作用用4 4-6h.6h.福莫特罗福莫特罗（formoterol）和沙美特罗：作用和沙美特罗：作用时间长（时间长（12h12h），），作用强，作用强，兼抗炎作用兼抗炎作用 慢慢性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作 【临床应用】临床应用】短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂量；在开始量；在开始 1 1-2 h,2 h,每每 20 min 20 min 喷一次，后调喷一次，后调整。整。长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。也可用缓释剂代替。【不良反应【不良反应】心脏反应心脏反应 、肌肉震颤、肌肉震颤 、代谢紊、代谢紊乱乱、血钾降低、久用有耐受性。、血钾降低、久用有耐受性。主要缺点主要缺点 不降低不降低 BHR,BHR,缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、长期使用长期使用 2 2-R R 数目下调和亲和力下降。数目下调和亲和力下降。(二二)茶碱（茶碱（theophyllinetheophylline）难溶于水，药用其复盐，如氨茶碱、胆茶碱等。难溶于水，药用其复盐，如氨茶碱、胆茶碱等。【特点【特点】1.1.口服或注射均有效，但刺激性大。口服或注射均有效，但刺激性大。2.2.松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管哮喘。哮喘。3.3.兴奋兴奋CNSCNS和心肌，也松弛胆道平滑肌和和心肌，也松弛胆道平滑肌和外周血外周血管管，iviv可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至惊厥。惊厥。4.4.有一定利尿作用。有一定利尿作用。【平喘原理】尚未完全确立。【平喘原理】尚未完全确立。1.1.阻断腺苷受体阻断腺苷受体 2.2.高浓度抑制磷酸二酯酶（高浓度抑制磷酸二酯酶（非选择性）非选择性）（气道平滑（气道平滑肌肌 PDE,而在炎症细胞为而在炎症细胞为 PDE）3.3.促进内源性儿茶酚胺释放促进内源性儿茶酚胺释放 4.4.抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。5.5.增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动 【临床应用】【临床应用】急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。急性严重哮喘不推荐用。喷雾给药无效，长期给药用于慢性哮喘治疗，可减少 2激动剂及皮质激素用量。缓释剂可用于夜间哮喘预防。【不良反应】【不良反应】安全范围小；有效血药浓度为安全范围小；有效血药浓度为 5 5-1515 g/ml,g/ml,1515-2020 g/ml g/ml 不良反应发生率为不良反应发生率为 18%18%。1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.2.中枢兴奋中枢兴奋 3.3.急性毒性：急性毒性：iviv浓度过高或速度过快发生浓度过高或速度过快发生 （三）（三）M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药(M-R blockers)异丙托溴胺异丙托溴胺 (ipratropium bromide)(ipratropium bromide)【平喘特点】【平喘特点】拮抗拮抗AchAch对支气管平滑肌的收缩作用（仅对支气管平滑肌的收缩作用（仅对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），平喘作用有限，远不如平喘作用有限，远不如 2 2 激动剂。激动剂。【临床应用】临床应用】异丙托溴胺气雾剂，