本科业余药化02.ppt

第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs 人民卫生出版社人民卫生出版社 第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs 镇静催眠药镇静催眠药 1 抗癫痫药物抗癫痫药物 2 抗精神病药抗精神病药 3 抗抑郁药抗抑郁药 4 镇痛药镇痛药 5 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物 6 第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics 疼痛概述疼痛概述 疼痛：多种疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。是指作用于中枢神经系统是指作用于中枢神经系统，选择性地缓选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪绪，如恐惧如恐惧、紧张紧张、焦虑焦虑、不安等不安等，但并但并不影响意识不影响意识，也不干扰神经冲动传导也不干扰神经冲动传导，其其中大部分为麻醉性中大部分为麻醉性（或成瘾性或成瘾性）镇痛药镇痛药（Narcotic analgesics）。镇镇 痛痛 药药 镇痛药的分类 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。抗剂。受体的激动和拮抗 受体激动剂受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。受体产生效应。受体拮抗剂受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。动剂与受体结合的药物。阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 m m、k k、d d、m m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k k：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 d d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安 阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。具有拮抗具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。9 阿片受体的兴奋效应阿片受体的兴奋效应 m 脊髓以上水平 +缩小 减少 +d 脊髓水平 +缩小 减少 +k 脊髓水平 +-+烦躁不安+-散大 -致幻 烦躁不安+呼吸抑制呼吸抑制 镇痛镇痛 瞳孔瞳孔 胃肠运动胃肠运动 平滑肌痉挛平滑肌痉挛 镇静镇静 欣快欣快 受体分型受体分型 一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。1、吗啡、吗啡 阿片成分阿片成分 吗吗 啡啡 10%10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因 0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因 0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱 1.0%1.0%那可丁那可丁 6.0%6.0%OOHNCH3O1806年提取分离得到纯品吗啡，1925年阐明化学结构，1952年人工全合成成功并应用于临床。天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。B/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢与上的氢与D D环顺势，分子中有环顺势，分子中有5 5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚酚羟羟基基被被醚醚化化、酰酰化化，活活性性及及成成瘾瘾性性均均下下降降，酚酚羟羟基基为为必必需需基基团团基基本本药药效效团团双双键键可可被被还还原原，活活性性和和成成瘾瘾性性均均增增加加羟羟基基被被烃烃基基化化、酯酯化化、氧氧化化成成酮酮或或去去除除，活活性性及及成成瘾瘾性性均均增增加加N为为镇镇痛痛活活性性的的关关键键，可可被被不不同同取取代代基基取取代代，可可从从激激动动剂剂转转为为拮拮抗抗剂剂ABCD吗啡的缺点：作用过于广泛 成瘾性 严重的副作用(呼吸抑制)20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰 14 2、吗啡半合成衍生物（1）C3-OH的改造的改造 可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇咳作用为吗啡的1/4，镇痛作用为吗啡的1/7，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（可待因（Codeine）C6-OH的改造的改造 17 羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及）及纳曲酮（纳曲酮（Naltrexone）为）为阿片受体的纯拮抗阿片受体的纯拮抗剂剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。用作研究阿片受体的工具药。（2）7，8位双键的改造位双键的改造 18 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是最强的是N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（N-phenylthylnormophine），镇痛），镇痛作用比吗啡强作用比吗啡强14倍左右。倍左右。将吗啡的将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（得到烯丙吗啡（Nalorphine），具），具有激动有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。幻等精神症状，不能用于临床。（3）17位结构修饰位结构修饰（4 4）6 6、1414桥和桥和7 7位取代基的改造位取代基的改造 OHOOCH3HCNCH3C3H7OHCH3CH 埃托啡，镇痛效力很强，但治疗指埃托啡，镇痛效力很强，但治疗指数低，副作用大数低，副作用大 OHOOCH3H2CN CH3C3H7OHCH3CH2 双氢埃托啡，副作用较小双氢埃托啡，副作用较小 OHOOCH3H2CNH2CCOHCH3CH2CH3CH3CH3丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。物。烯丙基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基替换，既有镇痛作替换，既有镇痛作用又有拮抗作用用又有拮抗作用 天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有吗啡有活性。活性。盐酸吗啡盐酸吗啡 Morphine hydrochloride 吗啡的性质：吗啡的性质：（1 1）酸碱性酸碱性 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基，呈弱酸性；位有酚羟基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 OHOOHNOOOHHONOHOOHN+OHOOHNO吗啡伪吗啡N-氧化吗啡（2）稳定性稳定性 a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。b.b.吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。心，作为催吐剂。故应严格检查吗啡成品中故应严格检查吗啡成品中 阿扑吗啡的含量。阿扑吗啡的含量。操作：操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇，静置分层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。，静置分层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。原理：原理：阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结邻二醌结构的物质构的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。C.显色反应：叔胺氮叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（Frohde反应）含含苯环苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应）与三氯化铁试液在中性条件下反应显蓝色 d.d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查。限量检查。铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡（酚羟基）（酚羟基）还还原成原成亚铁氰化钾亚铁氰化钾,再再与三氯化铁与三氯化铁试液试液作用作用，则，则显蓝显蓝色色(染料：染料：普鲁士蓝普鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进此性质可用于与可待因进行鉴别。行鉴别。利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成酸钠）作用，生成喹尼特洛和喹尼特洛和2 2-硝基吗啡硝基吗啡的混合物，的混合物，加氨水显黄棕色加氨水显黄棕色。可用于检查可待因中混入的微量吗。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。啡。吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。生物利用度低，常皮下注射使用。为为m m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的需按国家颁布的麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。二、合成镇痛药二、合成镇痛药 1.吗啡烃类吗啡烃类 2.苯吗喃类苯吗喃类 3.哌啶类哌啶类 4.氨基酮类氨基酮类 5.其他合成镇痛