杜娟-止吐药6.17.pptx

肿瘤患者止吐药物的合理应用肿瘤患者止吐药物的合理应用 临床药师临床药师 杜杜 娟娟 目 录 常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍 化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类 肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择 引发呕吐的机制引发呕吐的机制 呕吐的定义呕吐的定义 呕吐是因位于延髓背外侧网状体的呕吐是因位于延髓背外侧网状体的呕吐中呕吐中枢枢受到各种刺激，发出命令使胃幽门收缩受到各种刺激，发出命令使胃幽门收缩，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆蠕，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆蠕动，同时腹直肌和膈肌的收缩所形成动，同时腹直肌和膈肌的收缩所形成胃内胃内容物的逆流容物的逆流，形成呕吐。，形成呕吐。化疗导致的恶心呕吐的 病理生理学 中枢机制中枢机制 化疗药物直接刺激化学感受器触化疗药物直接刺激化学感受器触发区发区 (CTZ(CTZ：位于血脑屏障之外：位于血脑屏障之外)激活的激活的CTZCTZ引发多种神经递质释引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢放，进而刺激呕吐中枢 外周机制外周机制 化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放导致多种神经递质的释放 受体激活后经迷走神经向呕吐中受体激活后经迷走神经向呕吐中枢传递信号枢传递信号 目 录 常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍 化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类 肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择 引发呕吐的机制引发呕吐的机制 预预期期性呕吐性呕吐 Anticipatory 急性呕吐急性呕吐 Acute 延迟性延迟性呕吐呕吐 Delayed 具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天 CINV类型类型 化疗化疗 24小时小时 爆发性呕吐爆发性呕吐 难治性呕吐难治性呕吐 解救性止吐解救性止吐 预防性止吐预防性止吐 治疗失败治疗失败 治疗失败治疗失败 阿霉素类阿霉素类 前一次化疗中出现恶心前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，经历过多个疗程的呕吐的病人，经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐者。化疗，尤其有过严重呕吐者。多由条件反射引起。多由条件反射引起。年轻人发生率高于老年人年轻人发生率高于老年人 主要由精神、心理因素引起。主要由精神、心理因素引起。可能有长期存在的现象可能有长期存在的现象(2(2年后仍可有年后仍可有50%50%病人持续病人持续)。发生率发生率1818 5757%急性呕吐：用药后数分钟急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般到数小时内出现，一般24小小时内缓解，一般用药后时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰小时最高峰 迟发性呕吐：化疗后迟发性呕吐：化疗后24小时以后发生，小时以后发生，往往持续往往持续24天高峰期大约在天高峰期大约在4872小时，小时，可能可能2093%出现。出现。最常出现迟发性呕吐的药物：最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明最明显，含有显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。的方案亦常见到。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续小时达最高峰，可持续6-7天。天。指在给予预防性止吐治疗指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐的呕吐 指预防性或解指预防性或解救性止吐治疗救性止吐治疗均失败的病人均失败的病人 目 录 常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍 化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类 肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择 引发呕吐的机制引发呕吐的机制 神经递质与受体神经递质与受体 5-HT 大麻素大麻素 P物质物质 GABA 乙酰胆碱乙酰胆碱 内啡肽内啡肽 组胺组胺 呕吐 中枢 多巴胺多巴胺 止吐药根据作用部位的分类止吐药根据作用部位的分类 Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.Navari RM.J Support Oncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大脑皮质层：大麻大麻 苯二氮类药苯二氮类药物物 化学感受区：化学感受区：吩噻嗪类吩噻嗪类 丁酰苯类丁酰苯类 胃复安胃复安 5 5-HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 呕吐中心：呕吐中心：抗组胺类抗组胺类 抗胆碱类抗胆碱类 内脏传入系统：内脏传入系统：胃复安（高剂量）胃复安（高剂量）5 5-HT3HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 常用止吐药物常用止吐药物 高治疗指数止吐药高治疗指数止吐药 低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药 止吐辅助药止吐辅助药 高治疗指数止吐药高治疗指数止吐药 不不减少减少5 5-HTHT的产生和释放，选择性阻止的产生和释放，选择性阻止5 5-HTHT与与5 5-HT3HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的走神经的5 5-HT3HT3受体，抑制迷走神经传入纤维受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（的兴奋，通过作用于中枢神经系统（APAP）和）和孤束核（孤束核（NTSNTS）的）的5 5-HT3HT3受体，抑制两者的兴受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它5 5-HTHT受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对小，对MM受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。5 5-HTHT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 （serotonin receptor antagonistsserotonin receptor antagonists）5-HT3受体拮抗剂上市历史受体拮抗剂上市历史 分代分代 英文名英文名 通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司 首次上首次上市时间市时间 上市国家上市国家 国内国内 上市时间上市时间 第一代第一代 短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂 Ondansetron 昂丹司琼昂丹司琼(枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克 1991 英美英美 1995 Granisetron 格拉司琼格拉司琼(凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏 1994 美国美国 1996 Tropisetron 托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华 1992 瑞士瑞士 1997 Azasetron 阿扎司琼阿扎司琼(苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药 1995 日本日本 1998 Ramosetron 雷莫司琼雷莫司琼(奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内 1996 日本日本 2003 Dolasetron 多拉司琼多拉司琼 法国法国sanofi-aventis公司公司 1997 澳大利亚、澳大利亚、美国美国 无无 第二代第二代 长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂 Palonosetron 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 瑞士瑞士Helsinn Healthcare 2003 美国美国 2008 昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼 多拉司琼多拉司琼 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 第一代第一代5 5-HTHT3 3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：与与5 5-HTHT3 3受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期均半衰期均9托烷司琼托烷司琼=昂丹司琼昂丹司琼 p=0.018 第二代第二代5 5-HTHT3 3受体拮抗剂的特点受体拮抗剂的特点 （PalonosetronPalonosetron 帕洛诺司琼）帕洛诺司琼）第二代第二代5 5-HTHT3 3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：5 5-HTHT3 3受体亲和力是第一代的受体亲和力是第一代的3030-100100倍倍 药物血浆半衰期长达药物血浆半衰期长达4040小时小时 临床疗效临床疗效:对急性恶心对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代于第一代 副作用与第一代副作用与第一代5 5-HTHT3 3受体拮抗剂相似或较轻受体拮抗剂相似或较轻 FDAFDA批准的适应症批准的适应症(2003.7.25):(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 药物药物 受体亲和受体亲和力力 量效反应曲量效反应曲线线 代谢代谢 肝肾功能影肝肾功能影响响 半衰期半衰期 达峰达峰时间时间 注意事项注意事项 昂丹司琼昂丹司琼 主主3,13,1、2 2 超一定剂量超一定剂量 后，剂量与后，剂量与 疗效无统计学疗效无统计学意义意义 肝肝CYP3ACYP3A4 4 中重度肝损伤中重度肝损伤8mg 8mgmg 8mg 迟发性呕吐迟发性呕吐:控制率控制率4545左右左右 地塞米松地塞米松 8 8mg,mg,popo,bidbid 副作用副作用 体液潴留体液潴留,情绪改变情绪改变,失眠失眠,胃溃疡胃溃疡,血糖升高血糖升高 地塞米地塞米松松 剂量及方案剂量及方案 高风险高风险 急性急性 12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qd(qd(联合联合NK1RANK1RA，6mg6mg，po/ivgtt,qd)po/ivgtt,qd)延迟延迟性性 8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，3 3-4d4d（联合（联合NK1RANK1RA，3.75mg3.75mg，po/ivgttpo/ivgtt，bidbid，3 3-4d4d）中风险中风险 急性急性 12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd 延迟延迟性性 8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd，或，或4mg4mg，bidbid，2 2-3d3d 低风险低风险 急性急性 4 4-8mg8mg，po/ivgtt/po/ivgtt/，qdqd 低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药 甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。药物。作用于多巴胺受体作用于多巴胺受体 引起锥体外系不良反应引起锥体外系不良反应 多巴胺受体阻滞剂多巴胺受体阻滞剂 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZCTZ）的多巴胺受体二提高的多巴胺受体二提高CTZCTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有作用。还具有5 5-HTHT3 3RARA特性。具有拟副交感神经药的活性。特性。具有拟副交感神经药的活性。推荐：推荐：1010-40mg40mg，po/ivpo/iv或必要时每或必要时每4 4-6 6小时小时1 1次，次，3 3-4d4d 锥体外系症状急救处理：锥体外系症状急救处理：1 1、立即停药；、立即停药；2 2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；苯海拉明或地西泮；3 3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。急性肌张力障碍急性肌张力障碍:儿童儿童、青年、青年女性女性,多多4848小时内小时内发作发作 静坐静坐不宁腿综合征：用药后即刻不宁腿综合征：用药后即刻 ParkinsonParkinson综合征：用药数天后综合征：用药数天后出现出现 迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者 锥体锥体外外系系反应反应 甲氧氯普胺主要不良反应：甲氧氯普胺主要不良反应：其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见 精神类药物精神类药物 氟哌啶醇：氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，