抗AChE药及胆碱受体阻断药.ppt

第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 P P6464 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶胆碱酯酶-了解了解 乙乙胆碱酯酶胆碱酯酶水解水解乙酰胆碱乙酰胆碱的过程的过程-了解了解 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药-自学自学 1、胆碱酯酶、胆碱酯酶 真性真性胆碱酯酶胆碱酯酶 (乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶，acetylcholinesterase，AChE)存在部位：神经末梢存在部位：神经末梢突触间隙突触间隙，尤其是尤其是运动神经终板运动神经终板突触后膜突触后膜的的皱摺中皱摺中聚集较多聚集较多 第一节第一节 乙胆碱酯酶乙胆碱酯酶水解水解乙酰胆碱乙酰胆碱的过程的过程 存在部位：神经胶质细胞、存在部位：神经胶质细胞、血浆血浆等。等。作用：水解作用：水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。假性假性胆碱酯酶胆碱酯酶 (丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶，butyrylcholinesterase,BChE）作用：作用：水解水解乙酰胆碱乙酰胆碱 胆碱胆碱+乙酸乙酸 AChE ACh 活性活性轻度轻度受抑受抑 拟胆碱作用拟胆碱作用+抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 缓缓慢慢水水解解 中毒中毒 易逆性易逆性 抗抗AChE药药 难逆性难逆性 抗抗AChE药药 AChE-drug 2、AChE的水解过程（具体过程省略）的水解过程（具体过程省略）水解水解慢慢 不能自行不能自行水解水解 活性活性明显明显受抑受抑（结合牢固）（结合牢固）第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 -易逆性抗易逆性抗AChE药药【作用机制作用机制】水解慢水解慢 AChE 活性抑制活性抑制 Ach水解水解 Ach MN作用作用 M-R 激动激动 N-R 外周外周 抗抗AChE药药AChE(中枢中枢/外周外周)药物药物-AChE复合物复合物 中枢中枢M M-R R 改善学习改善学习记忆功能记忆功能【药理作用药理作用】胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌 胃肠蠕动幅度及频率胃肠蠕动幅度及频率 收缩收缩 眼眼 缩瞳、眼内压缩瞳、眼内压、调节痉挛、调节痉挛 膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌 收缩收缩 促进排尿促进排尿 腺体腺体 分泌分泌 多汗、流涎多汗、流涎 心脏心脏 心率减慢、传导减慢心率减慢、传导减慢 抑制抑制 激激动动M受受体体 作用作用 腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留 新斯的明新斯的明 代表药代表药 青光眼青光眼 毒扁豆碱、地美溴铵毒扁豆碱、地美溴铵 代表药代表药【临床应用临床应用】阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 代表药代表药 新斯的明新斯的明 骨骼肌骨骼肌兴奋兴奋 抑制抑制神经肌肉接头神经肌肉接头AChE活性活性 一定的直接兴奋作用一定的直接兴奋作用 逆转逆转竞争性竞争性神经肌肉神经肌肉 阻断剂阻断剂引起的引起的肌肉松弛肌肉松弛 骨骼肌收缩有力骨骼肌收缩有力 激激动动Nm受受体体 作用作用【临床应用临床应用】重症肌无力重症肌无力 解救竞争性神经解救竞争性神经 肌肉阻断药过量中毒肌肉阻断药过量中毒 新斯的明新斯的明 吡斯的明吡斯的明 安贝氯铵安贝氯铵 代表药代表药 代表药代表药 新斯的明新斯的明 依酚氯铵依酚氯铵 加兰他敏加兰他敏【临床应用临床应用】中枢中枢ACh水解减少水解减少改善改善学习记忆学习记忆 作用作用 Alzheimers disease 中枢胆碱能神经元缺陷中枢胆碱能神经元缺陷 代表药代表药 他克林他克林 常用易常用易逆性抗逆性抗AChE药药【体内过程体内过程】不不通过通过血脑屏障血脑屏障，无无中枢作用；中枢作用；不不透过透过角膜角膜对眼睛无明显作用对眼睛无明显作用【作用机制作用机制】1、抑制、抑制AChE，使，使ACh增加，产生增加，产生M和和N样样作用作用 2、直接激动直接激动Nm受体受体 3、促进运动神经末梢、促进运动神经末梢释放释放ACh 新斯的明（新斯的明（neostigmine）【作用特点作用特点】对骨骼肌的兴奋作用对骨骼肌的兴奋作用最强最强 对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强较强 对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱较弱【临床应用临床应用】1.重症肌无力重症肌无力 一般采用口服给药一般采用口服给药(除严重和紧急情况除严重和紧急情况)掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱胆碱能能 危象危象(cholinergic crisis)”使肌无力症状加重。使肌无力症状加重。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力肌震颤和无力 2.解救解救神经肌肉阻断药过量中毒神经肌肉阻断药过量中毒 3.腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留(适用于手术后腹气胀和尿潴留适用于手术后腹气胀和尿潴留)4.室上性阵发性心动过速室上性阵发性心动过速（少用）（少用）【禁忌证禁忌证】机械性肠或泌尿道梗阻机械性肠或泌尿道梗阻 支气管哮喘支气管哮喘 Treatment of cholinergic crisis 停药停药 阿托品或胆碱脂酶复活剂如解磷定或氯磷定阿托品或胆碱脂酶复活剂如解磷定或氯磷定.毒扁豆碱毒扁豆碱 （physostigmine)本品从非洲毒扁豆种子中提本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成出的生物碱，现已人工合成 本品本品易易通过血脑屏障，产生通过血脑屏障，产生中枢作用中枢作用。小剂量兴奋，大剂量抑制小剂量兴奋，大剂量抑制 作用机制与新斯的明相似，但作用机制与新斯的明相似，但无直接无直接激动受体激动受体作用作用 本品对本品对M、N受体兴奋作用受体兴奋作用选择性差选择性差，副作用大，副作用大，全全 身毒性反应严重身毒性反应严重，大剂量，大剂量中毒中毒时可引起时可引起呼吸麻痹呼吸麻痹。临床应用临床应用:主要主要局部应用局部应用治疗青光眼治疗青光眼，但，但不作不作首选药首选药 刺激性强，患者不易耐受刺激性强，患者不易耐受 作用快、强、持久，可维持作用快、强、持久，可维持12天天。可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。中药麻醉的催醒剂中药麻醉的催醒剂 阿托品中毒阿托品中毒 Question 双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？第八章第八章 胆碱受体阻断药（胆碱受体阻断药（）(Cholinoceptor blocking drugs)P72 M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 M-receptor blocking drugs 阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 N-receptor blocking drugs 第一节第一节 阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 含阿托品类生物碱的主要植物含阿托品类生物碱的主要植物 颠茄颠茄 曼陀罗曼陀罗 莨菪莨菪 东莨菪东莨菪 阿托品及阿托品类生物碱阿托品及阿托品类生物碱化学结构化学结构 CCH2OHHCHNCH3OCO阿托品阿托品 CCH2OHHCHNCH3OHOCO山莨菪碱山莨菪碱 CCH2OHHCHNCH3OOCO东莨菪碱东莨菪碱 CCH2OHOHCHNCH3OOCO樟柳碱樟柳碱 【作用机制作用机制】阿托品阿托品（Atropine)治疗剂量：选择性阻断治疗剂量：选择性阻断M-R，但但M-R亚型的亚型的选择性较低选择性较低 ACh/R激动药激动药 Effect 阿托品阿托品 M-R 与与M-R激动相反的效应激动相反的效应 各器官各器官R密度不同密度不同 作用广泛，选择性作用广泛，选择性低低 M-R分布分布广泛广泛 M-R亚型的亚型的选择性较低选择性较低 大剂量：可阻断大剂量：可阻断N1胆碱受体胆碱受体 相当于相当于胆碱能胆碱能N活性活性降低降低 去甲肾上腺能去甲肾上腺能N活活性性相对增加相对增加 各器官各器官R对阿托品对阿托品敏感性敏感性不同不同 对对M1M2M3都有作用都有作用 竞争性竞争性拮抗或阻断拮抗或阻断【药理作用药理作用】1.1.腺体腺体-抑制腺体的分泌抑制腺体的分泌 汗腺、唾液腺汗腺、唾液腺最明显最明显 泪腺、呼吸道腺体泪腺、呼吸道腺体 大剂量可大剂量可抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌，但，但对对胃酸浓度胃酸浓度影响小影响小 (不能拮抗不能拮抗胃肠激素及非胆碱能神经递质胃肠激素及非胆碱能神经递质所致胃酸分泌所致胃酸分泌)2.2.眼眼 散瞳散瞳 升高眼内压升高眼内压 调节麻痹调节麻痹 M circular muscle Parasympathetic-constricts pupil Radial muscle sympathetic-pupil enlarge atropine block Intraocular pressure cycloplegia tense of suspensory ligament 3.3.平滑肌平滑肌松驰松驰 作用强弱与平滑肌所处的机能作用强弱与平滑肌所处的机能状态有关状态有关 即即对对过度活动或痉挛过度活动或痉挛的平滑肌的平滑肌作用显著作用显著 多种多种内脏内脏 平滑肌平滑肌均有效均有效 胃肠括约肌（痉挛胃肠括约肌（痉挛弱弱效应）效应）胃肠平滑肌胃肠平滑肌 膀胱逼尿肌和尿道膀胱逼尿肌和尿道 输尿管及胆道（输尿管及胆道（较弱较弱）强强 胆绞痛胆绞痛 肾绞痛肾绞痛 效效果果差差 Atropine度冷丁度冷丁 治疗治疗 4 4心脏心脏 心率心率 短暂心率短暂心率（0.40.6mg）中枢迷走中枢迷走神经兴奋神经兴奋 阻断阻断窦房窦房结的结的M2R 解除解除迷走迷走N对对心脏的心脏的抑制抑制 心率心率 心率心率程度取决于程度取决于迷迷走走N的的张力张力 阻断突触前阻断突触前膜膜M1R ACh释放释放（2）房室传导）房室传导 缩短缩短房室结的房室结的有效不应有效不应期期 心室率心室率 房扑或房颤房扑或房颤 阿托品阿托品 禁用禁用 解除迷走解除迷走N对对 心脏的抑制作用心脏的抑制作用 房室传导加快房室传导加快 拮抗迷走拮抗迷走N N兴奋所兴奋所致的传导阻滞致的传导阻滞 激发室颤激发室颤 加重心肌缺血缺氧加重心肌缺血缺氧 心肌梗塞心肌梗塞 慎用慎用 5 5血管与血压血管与血压 治疗量治疗量 无明显影响无明显影响 大剂量大剂量 扩张血管扩张血管 注意注意：扩血管作用与抗：扩血管作用与抗M胆碱作用无关胆碱作用无关 直接扩张血管的作用直接扩张血管的作用 解除小血管痉挛解除小血管痉挛组织灌注量组织灌注量改善微循环改善微循环 阿托品阿托品体温体温代偿性散热反应代偿性散热反应 许多血管缺少许多血管缺少胆碱能胆碱能N N支配支配 可能原因可能原因 6 6中枢神经系统中枢神经系统 12mg 轻度兴奋延髓和大脑轻度兴奋延髓和大脑 25mg 兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵忘；兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵忘；中毒剂量（如中毒剂量（如10mg以上）以上）常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，也可常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，也可 由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。胃肠平滑肌胃肠平滑肌 膀胱逼尿肌和尿道膀胱逼尿肌和尿道 输尿管及胆道输尿管及胆道 松驰松驰 解除平滑解除平滑肌痉挛肌痉挛 胃肠绞痛胃肠绞痛 膀胱刺激症状膀胱刺激症状 遗尿症遗尿症 胆绞痛及肾绞痛胆绞痛及肾绞痛【临床应用临床应用】解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛 用于用于 各种内脏绞痛及尿路刺激症状各种内脏绞痛及尿路刺激症状 制止腺体分泌制止腺体分泌 目的：防止呼吸道阻塞及目的：防止呼吸道阻塞及 吸入性肺炎的发生吸入性肺炎的发生 严重盗汗严重盗汗 及流涎症及流涎症 唾液腺唾液腺汗腺汗腺 全身麻醉全身麻醉 前给药前给药 呼吸道呼吸道腺体腺体 虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 眼科应用眼科应用 验光配眼镜验光配眼镜 阻断瞳孔括约肌阻断瞳孔括约肌及睫状肌上及睫状肌上M-R 充分休息充分休息松驰松驰 少用少用:持续时间过长持续时间过长 只