2023年PD1抗癌明星药的荣光背后.docx

天道酬勤 PD-1，抗癌明星药的荣光背后 彭丹妮 图/视觉中国 12月9日，信达生物新药研究部首席科学家陈炳良的微信朋友圈转发了一篇文章：“死亡风险降低43%，信迪利单抗联合贝伐珠单抗跻身晚期肝癌一线治疗方阵！〞信迪利单抗，是他所在公司获批的一种肿瘤免疫药物PD-1。于2023年年末上市的信迪利，原本只用于治疗霍奇金淋巴瘤，如今已有9种新的适应症正在进行III期临床试验。 早在2022年，作为核心研发人员之一，陈炳良在跨国药企百时美施贵宝参与了纳武利尤单抗〔“O药〞〕的研发。2023年，“O药〞成为全球首款上市的PD-1单抗，如今，它已经用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌等多个瘤种。 1992年，当PD-1分子首先被科学界报道时，肿瘤免疫治疗还处在最黑暗的年代。科学家们对这个领域已经研究了一百多年，长期没有重大突破。但如今，肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗中的第三次革命，PD-1成为当下癌症治疗的显学，是过去10年间开展最快的药物领域。？？ 2023年，默沙东的“K药〞与百时美施贵宝的“O药〞销售额分别为110亿美元和80亿美元，分列全球销售额最高药物第二名和第五名。国信证券于2023年6月发表的一份研究报告估计，国内PD-1药物有效市场空间超过400亿元人民币，医保准入后乐观情形可达689.36亿元，是迄今为止全球肿瘤领域的最大靶点通路。 无论国内还是国外，这一市场已进入白热化竞争——在2023年11月的一场论坛上，谈到PD-1时，药企高管们讨论的一个问题已经是：“如果PD-1卖出了白菜价，未来怎么办？〞 从实验室走向产业界 PD-1〔程序性死亡受体-1〕是免疫T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1这种特殊的蛋白质与PD-1结合，向T细胞释放错误信号，让免疫系统错将癌细胞当作正常组织，任由其“兴风作浪〞。抗PD疗法〔抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称〕，那么旨在阻断这种信号，使T细胞不会被误导，免疫系统继而能够重新警惕并攻击肿瘤。 基于此原理，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳表示，PD-1与之前的治疗方式采取的思路完全不一样，如果说原来的靶向治疗、化疗等手段致力于消灭敌人本身，现在的免疫治疗相当于将肿瘤生存的环境给端掉了，不用直接对付肿瘤，肿瘤也活不了。也因此，PD-1抑制剂被称为广谱抗癌药，以K药为例，如今它已被批準用于16个不同的实体瘤和血液肿瘤的治疗。？？ 美国耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平是PD-1疗法的重要开创者之一。他告诉中国新闻周刊，由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，免疫细胞可以不停地消灭肿瘤，局部患者能够实现五年、十年不复发、不进展，长期生存。 在不精准筛选的患者中，PD-1〔L1〕单药治疗各类实体瘤的应答率一般在10%～30%之间。所谓应答率，指一定时期内肿瘤缩小能持续到达预期值的患者所占的比例。 这个数字看起来很低，但其实“已经是很好的结果，因为一般的肿瘤药物的有效率大概就是这个水平，甚至差一点。而免疫治疗一旦获益，患者肿瘤控制的时间长，且不良反响低。〞沈琳说。 除了药物的有效性，公众关心的另外一个数据就是平安性。11月12日，一篇自媒体文章质疑说，君实生物的特瑞普利单抗不良反响发生率高，到达97.7%。君实回应称，该药物三级及以上不良反响发生率为28.9%，在同类药物中均处于较低水平。？？ 根据获批上市的关键注册临床试验数据，除了君实的特瑞普利，其余三家国产PD-1抑制剂信迪利、卡瑞丽珠与替雷利珠的整体不良反响率分别为99%、100%、91.4%，三级及以上不良反响发生率分别为33.3%、26.7%、21.4%。多位专家指出，PD-1的毒副作用整体要比化疗低很多。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科副主任医师刘鹏也表示，国内外多个PD-1药物的不良事件发生率区别不大。？？ 在陈列平的印象里，PD-1得到认可并真正火起来，是在2023年。当时，他参与的一项评估“O药〞平安性与有效性的临床试验结果在新英格兰医学杂志发布，证实了PD-1在多个瘤种中的有效性，引发业界震动。同样是这一年，几位海归科学家在上海张江药谷创立了君实生物，开始进行PD-1的研发，差不多同期，包括百济神州、信达生物等国内多家创新生物药企也站在了PD-1赛道上。？？ 2023年，诺贝尔奖委员会将生理学或医学奖授予了CTLA-4和PD-1的发现者。也是在这一年，君实的特瑞普利单抗成为第一款上市的国产PD-1药物，一周以后，信达的PD-1也并驾齐驱获批上市。两款全球明星药物“O药〞与“K药〞也先后于同年6、7月分别引进国内。因此，2023年也被称为中国肿瘤免疫治疗的元年。 荣昌生物首席医学官何如意近日在一场论坛上指出，自2023年中国药审改革以来，以PD-1为代表的快速跟随〔fast follow〕战略缩短了中国创新药企创新药研发周期，也使中国患者能在更短时间内用上全球创新药物。 竞争带来的价格血拼 陈列平的实验室如今已不再将研究重心放在PD-1上面了，开始研究新的分子，寻找比PD-1更有潜力的肿瘤药物。但在产业界，PD-1依然是当下最红的抗肿瘤药物，吸引越来越多的药企涉足其中。截至2023年11月底，中国共有385项与PD-1有关的试验登记开展，美国这一数据为552项。 “靶向治疗有二十多年的历史，化疗有上百年的历史，而免疫治疗只有几年的历史，有许多未知的东西，所以肯定需要进行各种各样的探索。有些地方也会走弯路，但它毫无疑问是肿瘤治疗的一个新纪元。〞君实生物CEO李宁在接受中国新闻周刊采访时表示，资本绝对是有选择性的，为什么都会往这个领域投资，因为这是今后肿瘤治疗的风向标。 抗PD疗法的热门并非仅是中国独有。一篇今年11月发表在自然网站上的综述文章统计显示，截至2023年9月，全球有4400个PD-1〔L1〕单抗临床试验在研，其中有3674个处于活泼状态。同比三年前的这一时间点，这类药物的临床试验总数增加了3倍，预计近50万患者参与了相关研究。？？ 在现有市场上，竞争、医保谈判等已经带来了价格暗战。目前，中国共有六款PD-1和两款PD-L1上市，其中国产四款均为PD-1抑制剂，分别是君实生物的特瑞普利〔拓益〕、信达生物的信迪利〔达伯舒〕、恒瑞的卡瑞利珠〔艾瑞卡〕和百济神州的替雷丽珠〔百泽安〕。 过去，进口药在中国的定价往往高于欧美市场。但现在面对中国外乡药企的冲击，在中国上市的“O药〞和“K药〞直接给出全球最低价，在赠药方案优惠后，年治疗费用在20万元左右，仅为其海外市场定价的一半左右。但国产PD-1价格更廉价。比方，特瑞普利是国内首个获批上市的PD-1，其定价为7200元/240mg，赠药后年费用约 9.4万元，约为进口药价的三分之一。 进入医保是在这场商战中赢得头筹的保证。在去年参与医保谈判的四个PD-1药物中，只有信达生物以64%的降幅谈判成功，其旗下的信迪利从7838元/瓶降至2843元/瓶，全年费用约9.7万元。信达生物当时称之为“最大的诚意〞。在国内上市的六款PD-1单抗中，目前只有信迪利于2023年正式纳入医保。 在此背景下，2023年上半年，信迪利的销售收入达9.21亿元，而这一数字在刚刚过去的第三季度就超过了6亿元，预计全年收入有望超过20亿元，增长勢头强劲。相比之下，君实生物、百济神州的PD-1在上半年那么分别销售了4.26 亿元、4994.3万美元〔约合3.43亿元人民币〕。而在信迪利降价的带动下，其他几个PD-1单抗也将价格降到了10万元/年左右的水平。？？ 2023年12月14日，新一轮国家医保谈判已经开始。尚在医保目录之外的5个PD-1单抗均在此次初审名单之内。“未来肯定都是走医保或者集采的渠道，否那么销量很难上来。〞北京鼎臣管理咨询公司负责人史立臣说。 李宁表示，毋庸置疑，医保能够提升药物的可及性，所以他们一直都在积极参加国家医保谈判相关工作。但他强调，君实不是一家只生产PD-1的药企，公司的成败不取决于一个产品是否进入医保，而更多是看公司创新的可持续性。 当市场上有四款以上PD-1〔Ll〕时，泡沫就已经出现了，只是泡沫有多大、多久破裂的问题。 尼尔斯，隆伯格〔左〕与艾伦·科曼是明星PD-1“O药〞的核心创造者，在2023半BMS收购Medarex之前，便开始这款PD-1的研发。图/BMS 在11月28日的一场论坛上，国内PD-1研发企业之一嘉和生物首席科学家周新华透露，中国从事PD-1相关靶点研究的企业超过80家，而在美国这个数量也到达了30～40家。“嘉和是中国第五个开发〔PD-1药物〕的，我们认为未来PD-1肯定是普药，毫无疑问必须有，但将来一定是非高价。〞 2023年10月25日，恒瑞宣布展开其PD-1药物艾瑞卡促销活动，年治疗费仅为3万元，而此前其年花费在12万元左右。陈炳良也表示，随着越来越多药企入局，两三年后，PD-1〔L1〕营销方面的竞争会更加剧烈，价格很快会压得更低。 后来者“警告〞 在美国，早在2023年，纽约时报便在一篇报道里指出，尽管PD-1药物已经被批准用于多个瘤种，药厂们还是一遍一遍地在相同肿瘤类型中重复同样的试验，以期开发属于自己的抗PD-1药物。过多的同质化研究消耗了大量研究资源，包括对癌症研究者来说非常稀缺的癌症病人。？？ 广东省肺癌研究所所长吴一龙也告诉中国新闻周刊，“中国药厂在这方面非常热，但同质化太严重，靶点都是PD-1。这说明在科学上没有多大的创新，从商业角度来讲，市场也没有那么大的容量。〞 亚洲肿瘤联盟主席李进近日也指出，目前中国已有62种PD-1单抗获批临床试验或处在研发阶段，但在6个头部PD-1品种已展开剧烈价格战的情况下，后来者或将面临严酷生存环境。 就像可口可乐、百事可乐之后，人们很少再选择其他牌子的可乐一样，刘鹏说，当市场上有四款以上PD-1〔L1〕时，泡沫就已经出现了，只是泡沫有多大、多久破裂的问题。对于后来者，它的壁垒会越来越高，包括技术、产能、市场渠道等方面的壁垒。但他对此并不悲观，因为只有充分竞争，才会带来质量更优、价格更低的药物。 李宁也指出，许多人有这样一个误解，即认为PD-1都是一样的，但实际上，不同的PD-1在靶向的位点、半衰期、毒副反响等方面都有不同的特性，在同一个适应症上，不同的PD-1表现也不一样，因此，只要一款PD-1产品能够表达自己的优势，就有可能找到自己的细分市场。？？ 除了靶点方面的创新，多位专家认为，PD-1也还有其他可供开拓的市场。“因为PD-1是广谱药，还有市场空间可挖掘。〞陈列平说，因为不同的适应症还没有探索完，或者开展联合治疗、或者探索在肿瘤更早期使用等等。 适应症是PD-1竞争的又一战场。李宁介绍说，自2023年以来，PD-1〔L1〕抑制剂共有54种适应症获得美国FDA批准，其中K药获批23种，O药获批16种。相比之下，国内的四大PD-1药物仅有6项不同的适应症获批，目前，除了恒瑞的PD-1单抗获批了4个适应症，君实与信达的PD-1适应症分别为黑色素瘤和经典型霍奇金淋巴瘤。 业界公认营销能力强悍的恒瑞，由于有多个适应症加持，据媒体报道，仅在2023年上半年，其PD-1的市场销售额就已超过20亿元，占据国内近40%的市场份额，销售额超过K药，成为国内的PD-1的“王者〞。 目前，国内各家都在积极进行适应症的竞争，四个PD-1目前均有多个适应症正在进行III期临床试验，且有些适应症已经报批。以君实为例，其特瑞普利单抗目前在黑色素瘤、鼻咽癌等多个癌种中共开展了14项注册临床研究。 联合疗法，也被称为“免疫+〞，较热门的选择是肿瘤免疫疗法与化疗、放疗或靶向治疗的联合。据美国癌症研究所统计，截至2023年9月，在全球处于活泼状态的PD-1〔L1〕抑制剂临床试验中，有76%的临床采用联合治疗方案。 在实体瘤中，一些有价值的联合治疗让圈内人看到了很有前景的结果。刘鹏举例说，现有证据显示，当一个病人PD-L1表达量在1%～50%之间时，PD-1单抗联合化疗是比拟普遍的方案，