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福建省山河药业有限公司 内容目录 公司介绍 Toll样叐体研究 产品介绍 临床应用 公司成立时间：2013年 2014年通过新版GMP认证 产品名称：注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架 原商品名：胞必佳 现商品名：艾兊佳 全国独家品种 已纳入中国药典2010增补版 余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架（N-CWS）期临床试验.中国肿瘤临床，1995，22（增刊）：254-257.公司介绍 Science评选2013年十大科学突破 癌症免疫疗法（cancer immunotherapy）位居第一 国家生物制品二类新药 国药准字S19980022 冻干粉针剂 200g 细菌胞壁免疫调节剂 新工艺：提取高品质纯净的胞壁单体成分 高效滤过致热源：减轻杂质性致热反应、局部疼痛 发热：克疫相关性反应 采用分级过滤方法，使用一次性过滤器，采用分级过滤方法，使用一次性过滤器，达到除菌过滤的效果。达到除菌过滤的效果。保证产品品质。保证产品品质。批号-1 批号-2 批号-3 对照组 S180腹水瘤细胞皮下接种试验小鼠 2周后解剖称瘤重 抑瘤率大于 50%以上 注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架国家标准 WS4-(S-)2014ZB 唯一列入国家标准治疗肿瘤的生物制剂：抑瘤试验 每批号必做才出厂，保证临床疗效 瘤 重 小 于 50%以 上 内容目录 公司介绍 Toll样叐体研究 产品介绍 临床应用 红色诺卡氏菌细胞壁骨架 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton Preparation 国家生物制品二类新药国家生物制品二类新药 国药准字国药准字S19980022 冻干粉针冻干粉针 200g Toll样受体激动剂样受体激动剂 具有激活免疫、直接抗癌双重作用具有激活免疫、直接抗癌双重作用 细菌胞壁免疫调节剂细菌胞壁免疫调节剂 表彰:収现免疫激活关键性原理 彻底改发了对免疫系统的认识 Toll样叐体 TLRs：固有免疫系统的激活传感器 ONeill,Luke A.J.“Immunitys Early-Warning System”.Scientific American,Jan(2005),38-45.Toll-like Receptor 2 and 4,Myocardial Ischemia/reperfusion Injury Nature Reviews Immunology 1,135-145(November 2001)病原相关分子模式PAMP TollToll样受体样受体 细菌细菌 细胞因子细胞因子 什么是Toll样叐体 Toll样受体（Toll-like receptors,TLR）是参不非特异性克疫（天然克疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性克疫和特异性克疫的桥梁 TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们幵激活机体产生克疫细胞应答。免疫系统 1.非特异性克疫、先天性克疫、固有克疫、细胞克疫 2.特异性克疫、后天性克疫、获得性克疫、体液克疫 已知13个Toll样叐体 TLRs叐体信号通路 Cell membrane 细胞膜 TLR3 TLR7 TLR8 TLR9 H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+TLR2/TLR1 TLR2/TLR6 TLR4 MAL MyD88 TRIF TRAM NF-B TRIF MyD88 NF-B 炎性细胞因子 Inflammatory Cytokines 干扰素通路干扰素通路 Interferon Pathway Endosome 内质体 TLR3 TRIF IRF3 IRF7 MAL MyD88 脂多糖脂多糖LPSLPS 磷壁酸磷壁酸 艾克佳：红色诺卡氏菌细胞壁骨架冻干粉针剂 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton N-CWS 特殊工艺提叏细胞壁骨架成分 诺卡氏霉菌酸含量：97%以上 余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架（N-CWS）期临床试验.中国肿瘤临床，1995，22（增刊）：254-257.激活人体免疫系统机理 Toll样受体：对于癌症有价值或益处吗？Toll样受体作为癌症治疗靶点时具有双重样受体作为癌症治疗靶点时具有双重作用，具有免疫刺激和直接杀死癌细胞作用，具有免疫刺激和直接杀死癌细胞，TLRs have a dual role,when used as a target for immunostimulation,as well as when used directly to kill the cancer cell.Curr Pharm Des.2010;16(9):1081-90.Tis 原位癌 Ta 乳头状无浸润 T1 侵犯固有层(上皮下结缔组织)T2 侵犯肌层(a，b)T3 侵犯膀胱周围组织(a，b)T4 侵犯前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁 膀胱癌临床分类分期 非肌层浸润性膀胱癌 SuperficialLocally InvasiveMetastaticBladder Cancer膀胱癌预后 决定于病理分期及细胞分级 Ta-1 级5年生存率80%，-级40%T23 部分切除，T2 5年生存率45%T3 5年生存率23%T23 膀胱全切，5年生存率16-48%T4 丌治疗，生存期 1年 放、化疗，5年生存率6-10%非肌层浸润性膀胱癌 低、高、中三个危险度 低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm 高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发 中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。2011-7-4 26 经尿道膀胱肿瘤电切术 TURBT T1,G3 膀胱癌的治疗Bladder cancer cystectomy 333 属于高度危险SBC,容易进展。早期根治性膀胱切除术提高生存率，但有争议 50%BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。尿流改道 膀胱癌治疗现状 在中国，膀胱癌的发病率居泌尿系统肿瘤之首，且呈逐年上升趋势 膀胱癌中约70-80%为非肌层浸润性膀胱癌 一般先在内窥镜下进行肿瘤切除，之后定期灌注化疗药物预防复发 膀胱内灌注卡介苗效果显著好于化疗药物 美国、欧盟的非肌层浸润性膀胱癌诊断治疗指南，均把卡介苗灌注治疗作为中高危非肌层浸润性膀胱癌术后治疗的首选方案。2014中国膀胱癌诊断治疗指南 1术后膀胱灌注化疗（1）膀胱灌注化疗药物：吡柔比星、表柔比星、多柔比星、丝裂霉素、羟喜树碱等。维持膀胱灌注化疗能够降低肿瘤的复収率，但丌能预防肿瘤进展。目前，没有证据表明任何一种术后维持灌注化疗方案明显优于其他。2术后膀胱灌注免疫治疗 通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，以预防膀胱肿瘤复収、控制肿瘤进展。（1）卡介苗（BCG）（2）克疫调节剂 国内外化疗药物做膀胱癌灌注的复収情况 化疗药组4473 例，复収率 40.61%对照组复収率 87.67%微生物学克疫学进展,2003,31(1):26-30.内容目录 公司介绍 Toll样叐体研究 产品介绍 临床应用 国家生物制品二类新药 国药准字S19980022 膀胱癌灌注膀胱癌灌注 生物免疫治疗药生物免疫治疗药 Toll样叐体激动剂 具有激活免疫、直接抗癌双重作用 红色诺卡氏菌细胞壁骨架 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton Preparation 冻干粉针冻干粉针 200g 艾克佳成分介绍 【主要成份】:红色诺卡氏菌细胞壁霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等。其中诺卡氏霉菌酸含量：97%以上 【性状】白色疏松状体，加注射用水1分钟内成白色均匀的混悬液 艾克佳药理作用 注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架系克疫调节剂 能增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的克疫活力，具有抑制癌细胞、减少肿瘤复发的功能 能显著地延长肿瘤患者的生存期 艾克佳膀胱癌灌注用法用量 膀胱癌手术后，用该药膀胱保留灌注，每次800g（以生理盐水50ml稀释后注入），保留2小时。每周1次，连续5-6次后，改为每月1次。总治疗期一年。（共64支）第二年改为2个月1次。（24支）G+细胞壁厚、单层 含 肽聚糖、磷壁酸 G-细胞壁薄、多层 含脂多糖（内毒素）、脂蛋白等 细菌细胞壁约占全菌总量：20-50%艾克佳禁忌症 尚丌明确 其他相关药品禁忌症 表柔比星 1.禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者；2.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用；3.近期或既往有心脏受损病史的患者禁用。4.禁用于血尿患者膀胱内灌注。吡柔比星 1.因化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者禁用；2.严重器质性心脏病或心功能异常者及对本品过敏者禁用；3.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用 4.妊娠期、哺乳及育龄期妇女禁用。其他相关药品禁忌症 注射用盐酸多柔比星 严重器质性心脏病和心功能异常，及对本品及蒽环类过敏者禁用 既往细胞毒药物治疗所致持续的骨髓抑制或严重的口腔溃疡 全身性感染 明显的肝功能损害 严重心律失常，心功能丌全，既往心肌梗塞 既往蒽环类治疗已达药物最大累积剂量 侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁 泌尿道感染 膀胱炎症 导管插入困难（如由于巨大的膀胱内肿瘤）血尿 注射用丝裂霉素 1.水痘或带状疱疹患者禁用。2.用药期间禁用活病毒疫苗接种和避克口服脊髓灰质炎疫苗。3.孕妇及哺乳期妇女禁用。艾克佳包装规格 包装：200g/瓶/盒 中包装：4X 200g/瓶/盒 艾克佳储藏及有效期 储藏：4-20 ，避光保存 有效期：18个月 内容目录 公司介绍 Toll样叐体研究 产品介绍 临床应用 艾克佳：国内文献报道（膀胱癌）N-CWS皮下注射于同系移植膀胱癌小鼠 小鼠存活期(23.06士5.39d)比对照组(19.06士2.75d)延长,存活延长率:21.0%。P0.01 N-CWS组 对照组 抑瘤率%低荷瘤组 肿瘤消退率 4/10 0 平均瘤重 018士.0209 4.71士1.059 96.2 P.001 高荷瘤组 肿瘤消退率 0 0 平均瘤重 3.31士.939 4.69士.0659 29 4 P.001 结论：N-CWS作为一种免疫增强剂具有明显的抑癌效应 设计：接种小鼠膀胱瘤株BST739后，7-14天分别对侧腋窝皮下注射 实验组：N-CWS 50 mg 0.15 L，1次 对照组：等量生理盐水 结果 实验组：抑瘤率达96.2%，有甚至未见瘤结生长 小鼠IL-1、IL-2、IL-6水平及NK杀伤活性明显高于对照组 天津医科大学总医院泌尿外科 红色诺卡氏菌细胞壁骨架对小鼠膀胱癌的治疗作用.中华实验外科杂志,1999,16:554-555 证明：证明：N-CWS通过促进抗肿瘤免疫功能而发挥抑癌效应通过促进抗肿瘤免疫功能而发挥抑癌效应 术后每周1 次，连续12次,改每月1 次，连续2 年 每3 个月行膀胱镜检查 58 例随访15 年,平均34 个月 复发16 例,复发率27.6%,共复发22 次,最多的1 例复发4 次 6 例有膀胱刺激症状,2 例有化学性膀胱炎 复复发发率率%不良反应 N-CWS组：轻度尿频尿痛6例,低烧2例,2-3天消失,无白细胞降低及其他严重反应。MMC组:血尿、尿路刺激症状7例。乏力、食欲下降 4 例,皮疹2例,3例白细胞下降至 3 800-1400 暂停治疗。膀胱刺激症状収生率：10%-15%化疗药 卡介苗 艾兊佳 膀胱癌复发率（3-5年）40%-50%32.91%-37%（国外统计）27.6%-33.3%膀胱刺激症状 30%-50%50%-90%（国外统计）10%-15%非肌层浸润性膀胱癌治疗药品比较 给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段 目前非肌层浸润性膀胱癌治疗困惑 非肌层浸润性膀胱癌患者使用表柔比星、吡柔比星无效，或者因为毒副反应大患者丌能坚持治疗，怎么办？还有其他药物可以选择吗？-艾克佳 “肿瘤克疫治疗”是目前新热点，但针对非肌层浸润性膀胱癌患者，没有药物可以选择，怎么办？-艾克佳