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痛风诊疗指南解读痛风诊疗指南解读及药物选择及药物选择广州 2017.4.15目录2016年中国痛风诊疗指南解读治疗药物介绍高尿酸血症及痛风简述高尿酸血症及痛风简述高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：正常值范围高尿酸血症umol/L (mg/dl)umol/L(mg/dl)男性150380（2.46.4）420（7.0）女性更年期前 100300（1.65.0）357（6.0）更年期后同男性同男性不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2个标准差)高尿酸水平不同地区不同：欧美2-18%,中国台北17.3%（30岁），中国大陆2.2.4 4-5.75.7%(20岁）和24%（65岁）痛风（Gout）是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏，肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致。是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；血尿酸突然：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。1%痛风患者血尿酸始终不高,1/3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症生化类型痛风临床疾病跖趾关节（第一）膝足背腕踝指足跟肘高尿酸血症患病率影响因素多、地区差异大我国尚缺乏全国范围流行病学资料 血尿酸水平受年龄、性别、饮食习惯、药物、种族、遗传、环境等多种因素影响 我国不同时间和地区报道的患病率存在较大差别 高尿酸血症及痛风的患病率随年龄增长而增高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆疾病患病率总体男性女性高尿酸血症5.46%19.3%9.21%26.2%0.7%10.5%痛风0.86%2.2%1.42%3.58%0.28%0.9%中国地区性高尿酸血症流行病学资料从三高到第四高-我国1.8亿人患高尿酸血症滕卫平教授的研究团队通过汇总44项研究数据2000年1月2014年12月期间的所有文章，共涉及中国大陆地区的16个省、超过个省、超过15万人群万人群。中国大陆地区HUA的总体患病率为13.3%，各省市地区患病率为5.5%23.6%，与全球发病率2.6%36%相当。按照按照2016年中国人口年中国人口137349万人，保守估计我万人，保守估计我国已经有国已经有1.8亿人口患有高亿人口患有高尿酸血症。尿酸血症。中国大陆中国大陆 糖尿病糖尿病1.14亿亿-高高血压血压2亿亿-高血脂高血脂2亿亿高尿酸血症高尿酸血症1.8亿亿“第四高”“第四高”！Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International,Volume 2015,Article ID 762820,12 pages*大量的研究证据显示：高尿酸血症与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素The American Journal of Medicine,Vol 125,No 7,July 2012：679-687美国美国2007-2008年全国健康营养调查结果年全国健康营养调查结果（注：全国人口高尿酸患病率21.4%，随着血尿酸水平升高，伴发病也逐渐增加。*沉积于关节痛风性关节炎刺激血管壁动脉粥样硬化沉积于肾脏痛风性肾病尿酸结石损伤胰腺细胞关节破环/变形终末期肾病尿 毒 症冠心病/高血压脑卒中糖尿病代谢综合征胰岛素抵抗我国痛风达标现状令人堪忧痛风治疗率虽然比较高，但由于不规范的治疗，多数医生和患者只重视痛风急性期治疗，而忽略间歇期的降尿酸及并发症的预防不能坚持长期降尿酸，导致达标率堪忧Chin J Gen Pract,October 2009,Vol.8,No.1070%20%10%40%38%12%2.7%2016年中国痛风诊疗指南解读至2015年12月，全球已有14部痛风诊疗指南公布缺陷：1、国外关注点与国内不同；2、国外几乎未引用我国研究成果；3、国外治疗药物与我国临床实践不符；4、国内指南滞后。中华医学会风湿病学分会-2016痛风诊疗指南12条推荐意见：分类标准1条诊断2条药物治疗8条生活方式1条（3个1B、10个2B、1个2C）推荐意见1：2015 年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的痛风分类标准较 1977 年 ACR 制定的痛风分类标准在敏感度和特异度方面更高，建议使用 2015 年的痛风分类标准（2B）；2015 ACR/EULAR痛风分类标准项目分类评分第一步：纳入标准(符合准入标准方可应用本标准)存在至少1 次外周关节或滑囊的肿胀、疼痛或压痛第二步：充分标准(如果具备，则可直接分类为痛风而无需下列其他要素)有症状的关节或滑囊中存在MSU晶体(如在滑液中)或痛风石第三步：标准(不符合充分标准情况下使用)临床症状发作曾累及的关节/滑囊踝关节或中足(作为单关节或寡关节的一部分发作而没有累及第一跖趾关节)1累及第一跖趾关节(作为单关节或寡关节发作的一部分)2关节炎发作特点(包括以往的发作)受累关节发红(患者自述或医生观察到)符合左栏1个特点1受累关节不能忍受触摸、按压符合左栏2个特点2受累关节严重影响行走或无法活动符合左栏3个特点3发作或者曾经发作的时间特征无论是否抗炎治疗，符合下列2项或2项以上为一次典型发作到达疼痛高峰的时间24小时一次典型的发作1症状缓解14天典型症状复发(即2次或2次以上)2发作间期症状完全消退(恢复至基线水平)痛风石的临床证据透明皮肤下的皮下结节有浆液或粉笔灰样物质，常伴有表面血管覆盖，位于典型的部位：关节、耳廓、鹰嘴黏液囊、指腹、肌腱(如跟腱)存在4实验室检查血尿酸：通过尿酸酶方法测定理想情况下，应该在患者没有接受降尿酸治疗的时候和症状发生4周后进行评分(如发作间期)，如果可行，在这些条件下进行复测，并以最高的数值为准40 mg/L(0.24 mmol/L)-460-80 mg/L(0.36-0.48 mmol/L)280-100 mg/L(0.48-0.60 mmol/L)3100 mg/L(0.60 mmol/L)4有症状关节或滑囊进行滑液分析(需要由有经验的检查者进行检测)MSU阴性-2影像学尿酸盐沉积在(曾)有症状的关节或滑囊中的影像学证据：超声中“双轨征”或双能CT显示有尿酸盐沉积存在(任何1个)4痛风相关关节损害的影像学证据：双手和(或)足在传统影像学表现有至少1处骨侵蚀存在4Ann Rheum Dis.2015;74(10):1789-98.总分之和最大为23分，总分之和8分即可诊断为痛风推荐意见 2：对临床表现不典型的痛风疑似患者，可考虑使用超声检查受累关节及周围肌腱与软组织以辅助诊断；（2B）推荐意见 3：对血尿酸正常的痛风疑似患者，在医院有相关设备和条件的情况下，可考虑使用双源 CT 进行辅助诊断。（2B）推荐意见 4：痛风急性发作期，推荐及早（一般应在 24 小时内）进行抗炎止痛治疗；（2B）推荐意见 5：痛风急性发作期，推荐首先使用 NSAIDs 缓解症状；（1B）推荐意见 7：痛风急性发作期，短期单用糖皮质激素，其疗效和安全性与 NSAIDs 类似(2B)推荐意见 6：痛风急性发作期，对 NSAIDs 有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱；(2B)推荐意见 8：对急性痛风关节炎频繁发作(2 次/年)，有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗(1B)推荐意见 9：痛风患者在进行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇(2B)或非布司他(2B)；促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆(2B)血尿酸越低，痛风复发率越低1.Arthritis Rheum 2004;51:3215.2.2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout.Arthritis Care&Research.2012;64(10):1431-1446入选入选267例有过例有过1次发作史的痛风患者，研究发现，次发作史的痛风患者，研究发现，血尿酸血尿酸300mol/L患者痛风复发率患者痛风复发率10%，血尿酸血尿酸420mol/L的患者复发率将近的患者复发率将近40%.英国风湿病协会BSR痛风指南建议痛风控制目标为：血尿酸300mol/L以利于减少复发和痛风石的溶解入选1998-2012年19项临床随机对照研究，共992例3-5期CKD患者，病程2天到24个月进行降尿酸治疗的利益和风险系统回顾和Meta分析参试者来自美国、英国、法国、意大利、伊朗、意大利、西班牙和中国。结果：降尿酸治疗后，eGFR平均改善32ml/min/1.73m2;血肌酐平均改善0.63mg/dl;血尿酸平均下降2.8mg/dl;收缩压平均下降6.6mmHg;舒张压平均下降2.1mmHg；尿蛋白也有所下降。同时显示：苯溴马隆控制血尿酸6mg达标率94%，别嘌醇为63%苯溴马隆更有效升高eGFR，改善肾功能。*推荐意见 10：对合并慢性肾脏疾病的痛风患者，建议先评估肾功能，再根据患者具体情况使用对肾功能影响小的降尿酸药物，并在治疗过程中密切监测不良反应(2C)推荐意见 11：痛风患者在降尿酸治疗初期，建议使用秋水仙碱预防急性痛风关节炎复发(2B)推荐意见 12：调整生活方式有助于痛风的预防和治疗。痛风患者应遵循下述原则：(1)限酒；(2)减少高嘌呤食物的摄入；(3)防止剧烈运动或突然受凉；(4)减少富含果糖饮料的摄入；(5)大量饮水(每日 2 000 ml 以上)；(6)控制体重；(7)增加新鲜蔬菜的摄入；(8)规律饮食和作息；(9)规律运动；(10)禁烟(1B)痛风治疗药物介绍糖皮质激素糖皮质激素1、痛风痛风急性发作期急性发作期的治疗的治疗药物药物非甾体抗炎药（NSAIDs)依托考昔片 120mg/d 8天秋水仙碱(colchicine)1.51.8mg/d 糖皮质激素（glucocorticoids)30mg/d 3天1、痛风痛风急性发作期急性发作期的治疗的治疗药物药物2、降尿酸药物降尿酸药物促尿酸排泄药(URAT-1抑制剂)抑制尿酸生成类药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物-尿酸氧化酶传统的抑制尿酸重吸收类药物：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮新型的抑制尿酸重吸收类药物：Lesinurad（雷西纳德）嘌呤类：别嘌醇 奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他3、合理用药、合理用药合适的给药剂量合适的治疗时机不良反应预防和监测痛风患者血尿酸控制目标与用药时机控制目标：血尿酸需长期控制到360mol/L，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，有证据显示血尿酸300mol/L将防止痛风反复发作，促进痛风石溶解降尿酸用药时机：多数指南认为，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（2周）后开始降尿酸治疗；也可在急性期抗炎治疗的基础上，立即开始降尿酸治疗维持血尿酸在目标范围内。（2012美国痛风指南新观点，增加依从性，保护肾功能）。降尿酸药物连续使用不少于半年，痛风患者1年以上！严重不良反应严重不良反应别嘌醇高敏反应别嘌醇高敏反应综合征（综合征（AHSAHS）发生率发生率0.1%0.4%，死亡率，死亡率20%高危因素：利尿剂、肾功能不全高危因素：利尿剂、肾功能不全高危人群使用前筛查高危人群使用前筛查白细胞抗原(HLA)-B5801白人阳性率仅为白人阳性率仅为2，中国汉族、泰国，中国汉族、泰国人为人为68、朝鲜族、朝鲜族CKD 3期患者为期患者为12，发生超敏反应的风险更大，发生超敏反应的风险更大-阳性不使用别嘌醇阳性不使用别嘌醇非布司他在轻中度肾功能不全（Ccr3089 ml/min）时无需