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骨质疏松的药物治疗骨质疏松的药物治疗 南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 张吉张吉 骨质疏松骨质疏松 概述概述 诊断标准诊断标准 治疗治疗 概述概述 定义定义:骨质疏松症骨质疏松症(osteoporosis,OP)(osteoporosis,OP)是一种以是一种以低骨低骨量量和和骨组织微结构破坏骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增为特征，导致骨质脆性增加、易于骨折的代谢性骨病。加、易于骨折的代谢性骨病。特点特点 ：单位体积内骨组织量减少，骨皮质变薄，：单位体积内骨组织量减少，骨皮质变薄，髓腔增宽，从而产生腰背、四肢疼痛、脊柱畸形、髓腔增宽，从而产生腰背、四肢疼痛、脊柱畸形、骨折骨折 Strong,dense bone Fragile,osteoporotic bone 骨质疏松骨质疏松 骨质疏松骨质疏松 正常情况正常情况 骨质疏松骨质疏松 骨丢失骨丢失 概述概述 骨吸收及其影响因素骨吸收及其影响因素 妊娠和哺乳妊娠和哺乳 雌激素雌激素 活性维生素活性维生素D D 甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTHPTH）细胞因子：细胞因子：IL IL-6 6 病因和发病机制病因和发病机制 骨形成及其影响因素骨形成及其影响因素 遗传因素遗传因素 钙的摄入量钙的摄入量 生活方式生活方式 生活环境生活环境 概述概述 分类分类 原发性骨质疏松（90）：I型：绝经后骨质疏松症:破骨细胞所介导，骨转换率高。型：老年性骨质疏松症 继发性骨质疏松 继发于其他疾病或药物引起 特发性骨质疏松 原因不明，常有家族史 诊断标准诊断标准 临临 床床 表表 现现 骨痛骨痛 肌无力肌无力 身长缩短身长缩短 骨折骨折 确诊依据确诊依据 基于基于DXADXA测定测定:正常正常 骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值1 1个标准差个标准差 骨量低下骨量低下 降低降低1 1一一2.42.4个标准差个标准差 骨质疏松骨质疏松 降低程度降低程度2.52.5个标准差个标准差 严重骨质疏松严重骨质疏松 骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准，同时伴有同时伴有一处或多处骨折一处或多处骨折 原发性骨质疏松症诊疗指南，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分原发性骨质疏松症诊疗指南，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华全科医师杂志，会，中华全科医师杂志，2006 Vol.5 No.8 药物治疗药物治疗 药物治疗适应证药物治疗适应证:已有骨质疏松症已有骨质疏松症 或已发生过脆性骨折或已发生过脆性骨折 或已有骨量减少并伴有骨质疏松症或已有骨量减少并伴有骨质疏松症危险因素危险因素 危险因素危险因素 不可控制因素不可控制因素 人种人种(白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人)老龄老龄 女性绝经女性绝经 母系家族史母系家族史 可控制因素可控制因素 低体重低体重 性激素低下性激素低下 吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料等吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料等 体力活动缺乏体力活动缺乏 饮食中钙和饮食中钙和(或或)维生素维生素D D缺乏缺乏(光照少或摄人少光照少或摄人少)有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物 治疗原则治疗原则 绝经后骨质疏松症：骨量丢失明显，应选用抗骨抗骨吸收吸收类药物，以防止骨量的进一步丢失。类药物，以防止骨量的进一步丢失。老年性骨质疏松症：应选择应选择促骨形成促骨形成类药物，以类药物，以提高骨量，降低骨折的发生率。提高骨量，降低骨折的发生率。基础治疗基础治疗 饮食饮食 -富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食 适当户外活动适当户外活动 施防止跌倒：包括各种关节保护器施防止跌倒：包括各种关节保护器 避免嗜烟、汹酒避免嗜烟、汹酒 慎用影响骨代谢的药物慎用影响骨代谢的药物 药物治疗药物治疗 骨健康基本补充剂：钙、活性维生素钙、活性维生素D D 抗骨吸收药物：双膦酸盐双膦酸盐、降钙素降钙素类、雌激素类、雌激素受体调节剂（受体调节剂（SERMSSERMS）、）、雌激素雌激素类类 促进骨形成药物：PTHPTH、苯丙酸诺龙、氟制剂、苯丙酸诺龙、氟制剂、维生素维生素 骨健康基本补充剂骨健康基本补充剂-钙剂 用于治疗骨质疏松症时，用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用应与其他药物联合使用 我国营养学会制定适宜剂量：我国营养学会制定适宜剂量：成人每日钙摄人推荐量成人每日钙摄人推荐量800 mg(800 mg(元素钙量元素钙量)绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1 000 mg1 000 mg 我国老年人平均每日从饮食中获钙约我国老年人平均每日从饮食中获钙约400 mg400 mg，故平均，故平均每日应补充的元素钙量为每日应补充的元素钙量为500500一一600 mg600 mg 一瓶一瓶250ml250ml的牛奶含钙约的牛奶含钙约300mg300mg 骨健康基本补充剂骨健康基本补充剂-钙剂 无机钙无机钙（含钙高，作用快，对胃刺激性大）（含钙高，作用快，对胃刺激性大）氯化钙：含钙氯化钙：含钙27%27%，400800mg/d400800mg/d，饭后服，饭后服 有机钙有机钙（含钙低，吸收好，刺激性小）（含钙低，吸收好，刺激性小）葡萄糖酸钙：含钙葡萄糖酸钙：含钙11%11%，0.42.0g,iv0.42.0g,iv；1.5g/1.5g/次，次，tidtid，popo 乳酸钙：含钙乳酸钙：含钙13%13%，1.5g/1.5g/次，次，tidtid，popo 门冬氨酸钙：门冬氨酸钙：0.20.4g/0.20.4g/次，次，tidtid，popo 活性维生素活性维生素D D 维生素D3代谢物，尤其是1，25-（OH）2D3可加速小肠绒毛细胞成熟，促进钙结合蛋白生成，增加肠钙吸收。活性维生素D3缺乏导致骨盐动员加速，引起继发性骨吸收增强。维生素D3代谢物对骨组织的作用具有两重性，生理量的1，25-（OH）2D3可刺激成骨细胞活性，促进骨形成，但大剂量可激活破骨细胞，增强破骨细胞的骨吸收作用 骨健康基本补充剂骨健康基本补充剂-活性维生素活性维生素D D 作用机制作用机制 促进促进肠道钙的吸收肠道钙的吸收 抑制抑制PTHPTH分泌及骨细胞的分化而增加骨量分泌及骨细胞的分化而增加骨量 通过肠道钙和磷酸盐吸收，维持血浆中钙和磷酸盐的最适浓度而完成骨盐乘积 骨健康基本补充剂骨健康基本补充剂-活性维生素活性维生素D D 维生素维生素D D缺乏可致继发性甲旁亢，增加骨吸收，缺乏可致继发性甲旁亢，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松从而引起或加重骨质疏松 维生素维生素D D用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用联合使用 成成年人推荐剂量为年人推荐剂量为200 U(5 200 U(5 g)/dg)/d 老年人因缺乏日照以及摄老年人因缺乏日照以及摄入入和吸收障碍和吸收障碍，推荐剂推荐剂量为量为400400800 U/d(10800 U/d(1020 20 g/d)g/d)骨健康基本补充剂骨健康基本补充剂-活性维生素活性维生素D D 制剂与用量制剂与用量 骨化三醇（罗钙全）：即骨化三醇（罗钙全）：即1 1，2525（OHOH）2 2D D3 3和阿尔和阿尔法骨化醇。无须经肝肾羟化，直接参与骨矿代谢。法骨化醇。无须经肝肾羟化，直接参与骨矿代谢。0.250.250.50.5 g/dg/d，popo 阿尔法骨化醇（法能）：经肝羟化成阿尔法骨化醇（法能）：经肝羟化成1 1，2525（OHOH）2 2D D3 3,0.5,0.51.01.0 g/dg/d，popo 维生素维生素D D和钙联合制剂和钙联合制剂 钙尔奇钙尔奇D D 每片含碳酸钙每片含碳酸钙 1.5g1.5g（可提供元素钙（可提供元素钙 600 mg600 mg）及维）及维生素生素D3 125iuD3 125iu 1 12 2片日片日 抗抗骨吸收药物骨吸收药物-双膦酸盐 作用机制作用机制*抑制破骨细胞形成 导致破骨细胞凋亡 附着于骨表面，影响破骨细胞活性 干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号 通过成骨细胞介导，减低破骨细胞活性 23 2023/2/26 双膦酸盐双膦酸盐 适应证适应证 骨吸收明显增强的代谢性骨病，如多发性骨骨吸收明显增强的代谢性骨病，如多发性骨髓瘤、甲旁亢、肿瘤性高钙血症等髓瘤、甲旁亢、肿瘤性高钙血症等 原发性和继发性骨质疏松症，主要适用于原发性和继发性骨质疏松症，主要适用于高高转换型（绝经后骨质疏松）转换型（绝经后骨质疏松）抗抗骨吸收药物骨吸收药物-双膦酸盐 药代动力学药代动力学 口服吸收量口服吸收量1 15 5，如遇食物中阳离子，吸收率更低，如遇食物中阳离子，吸收率更低 肠道吸收以后很快进入骨组织，血中半衰期很短，在人体为肠道吸收以后很快进入骨组织，血中半衰期很短，在人体为0.50.52h2h 大剂量大剂量快速注射会形成不溶性复合物，影响肾功能数天能快速注射会形成不溶性复合物，影响肾功能数天能达到作用峰值，而骨中含量峰值要数年或数十年才能达到达到作用峰值，而骨中含量峰值要数年或数十年才能达到 骨中骨中BPBP存留时间长，也许是终生存留时间长，也许是终生 也能经鼻和透皮吸收也能经鼻和透皮吸收 能通过胎盘能通过胎盘 抗抗骨吸收药物骨吸收药物-双膦酸盐 迄今已开发出十几种，上市六种，按药效分三代迄今已开发出十几种，上市六种，按药效分三代 第一代：第一代：依替磷酸二钠依替磷酸二钠、氯膦酸二钠氯膦酸二钠 除抑制骨吸收外还抑制正常骨矿化除抑制骨吸收外还抑制正常骨矿化 第二代：第二代：替鲁磷酸钠、帕米磷酸钠替鲁磷酸钠、帕米磷酸钠 治疗剂量不阻滞矿化治疗剂量不阻滞矿化 第三代：第三代：阿仑磷酸钠、利塞磷酸钠阿仑磷酸钠、利塞磷酸钠 消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收 作用增强作用增强 抗抗骨吸收药物骨吸收药物-双膦酸盐 制剂和用量制剂和用量 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠（福善美福善美）：）：10mg/d10mg/d，必须连续用药，必须连续用药 依替膦酸二钠：依替膦酸二钠：400mg/d400mg/d，每，每3 3个月连服个月连服1414天，间歇性服天，间歇性服钙剂钙剂 骨膦：骨膦：4001600mg/d4001600mg/d，间断或连续服用，间断或连续服用 帕米膦酸钠：用前稀释成帕米膦酸钠：用前稀释成5mg/ml5mg/ml加入加入NSNS中，缓慢静滴，中，缓慢静滴，不得短于不得短于2424小时；每月小时；每月1 1次，连用次，连用3 3次；此后改为每次；此后改为每3 3月月1 1次次或口服或口服 抗抗骨吸收药物骨吸收药物-双膦酸盐 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠10mg10mg应用应用1010年可使腰椎年可使腰椎BMDBMD持续增加持续增加 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 2 4 6 8 10 12 14 年数 平均百分比改变(SE)ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂(n=83)Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.基线到第基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p0.001(13.7%)p0.001(9.3%)p5mm5mm应加应加用孕激素用孕激素 反复阴道出血者应减量或停药反复阴道出血者应减量或停药 药物治疗药物治疗 骨健康基本补充剂：钙、活性维生素钙、活性维生素D D 抗骨吸收药物：双膦酸盐双膦酸盐、降钙素降钙素类、类、SERMSSERMS、雌激素雌激素类类 促进骨形成药物：PTHPTH、苯丙酸诺龙、氟制剂、苯丙酸诺龙、氟制剂、维生素维生素 促进骨形成促进骨形成药物药物 PTHPTH 目前最有前途的骨形成促进剂目前最有前途的骨形成促进剂 20022002年由