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狼疮脑病的早期诊断及治疗狼疮脑病的早期诊断及治疗 张张 烜烜 北京协和医院风湿免疫内科北京协和医院风湿免疫内科 概述概述 系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当常见，发生率高达常见，发生率高达2451。临床表现多种多样，病情有时进展迅速，临床表现多种多样，病情有时进展迅速，且缺乏统一诊断标准，这些都给临床治且缺乏统一诊断标准，这些都给临床治疗带来一定困难。疗带来一定困难。临床表现临床表现 SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发两类中枢神经系统受累可分为原发和继发两类。前者即狼疮脑病前者即狼疮脑病，是直接由于免疫机制介导的中枢神是直接由于免疫机制介导的中枢神经系统损伤；后者则主要继发于其它器官系统损害或经系统损伤；后者则主要继发于其它器官系统损害或药物不良反应药物不良反应。狼疮脑病在狼疮脑病在SLE病程中任何阶段均可出现病程中任何阶段均可出现，但多出现但多出现在在SLE病程前五年病程前五年，可以不伴全身活动可以不伴全身活动，但这种情况但这种情况诊断狼疮脑病需排除继发因素诊断狼疮脑病需排除继发因素。表表1 1 严重狼疮脑病临床表现严重狼疮脑病临床表现 弥漫性 运动障碍 器质性脑病综合征 舞蹈症 精神病 小脑共济失调 情感障碍 帕金森病 局灶性 无菌性脑膜炎 癫痫 脑血管意外 视神经炎 横贯性脊髓炎 典型狼疮脑病诊断不难典型狼疮脑病诊断不难，对不对不典型或早期病例典型或早期病例，需借助一需借助一些辅助检查帮助诊断并借以些辅助检查帮助诊断并借以排除其它继发因素排除其它继发因素。腰穿脑脊液检查腰穿脑脊液检查 最基本的检查最基本的检查 异常者高达异常者高达90%多表现为脑脊液压力升高及蛋白升高，多表现为脑脊液压力升高及蛋白升高，有时也可出现白细胞升高，但多为轻度有时也可出现白细胞升高，但多为轻度升高，很少有超过升高，很少有超过100/mm3者者 糖及氯化物多正常，且细菌病毒等病原糖及氯化物多正常，且细菌病毒等病原学检查应为阴性学检查应为阴性 影像学影像学 MRI较较CT更敏感更敏感 虽然虽然MRI狼疮脑病并无特征性表现，但狼疮脑病并无特征性表现，但若在若在MRI上多部位出现片状上多部位出现片状T2增强信号增强信号多提示有狼疮脑病多提示有狼疮脑病 MRI还可发现脑血管血栓栓塞及脑出血还可发现脑血管血栓栓塞及脑出血 抗体在狼疮脑病诊断中的意义抗体在狼疮脑病诊断中的意义 抗神经元抗体抗神经元抗体 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 抗抗rRNP抗体抗体 抗神经节甙抗体抗神经节甙抗体 抗神经丝抗体抗神经丝抗体 其它检查其它检查 脑电图脑电图，头颅头颅SPECT 对狼疮脑病诊断敏感性高对狼疮脑病诊断敏感性高，但特异性较但特异性较差差，一般不列为常规检查一般不列为常规检查。常用治疗手段常用治疗手段 治疗前首先必须明确治疗前首先必须明确 患者中枢神经系统病变是否原发患者中枢神经系统病变是否原发，有无有无继发因素继发因素 患者狼疮脑病究竟是以弥漫性炎症为主患者狼疮脑病究竟是以弥漫性炎症为主亦或以局灶性血栓栓塞为主亦或以局灶性血栓栓塞为主，还是二者还是二者兼而有之兼而有之 病变的严重程度病变的严重程度。据此决定治疗的积极据此决定治疗的积极程度程度 糖皮质激素加免疫抑制剂糖皮质激素加免疫抑制剂 对严重狼疮脑病对严重狼疮脑病，大剂量糖皮质激素大剂量糖皮质激素(相当于相当于强的松强的松1mg/kg/d)仍是首选治疗方案仍是首选治疗方案，对病情对病情进展迅速且危重者进展迅速且危重者，则往往予以激素冲击治疗则往往予以激素冲击治疗(相当于甲基强的松龙相当于甲基强的松龙1g/m2或或1g静滴每天静滴每天1次次，连续连续35天天，必要时可予以重复必要时可予以重复)对激素疗效不好或减量过程中出现复发的患者对激素疗效不好或减量过程中出现复发的患者，可联合应用环磷酰胺可联合应用环磷酰胺(0.75 g/m21g/m2)，适适用于以弥漫性炎症为主的狼疮脑病用于以弥漫性炎症为主的狼疮脑病 糖皮质激素加免疫抑制剂糖皮质激素加免疫抑制剂 应密切注意药物的副作用应密切注意药物的副作用，尤其是感染尤其是感染，对加对加用环磷酰胺冲击患者用环磷酰胺冲击患者，还需注意骨髓抑制还需注意骨髓抑制。后后者多在冲击后者多在冲击后12周内出现周内出现。近几十年来近几十年来，随着狼疮脑病的诊治水平提高以随着狼疮脑病的诊治水平提高以及激素免疫抑制剂的积极运用及激素免疫抑制剂的积极运用，狼疮脑病的死狼疮脑病的死亡率已大幅度下降亡率已大幅度下降，不再是狼疮急性期死亡的不再是狼疮急性期死亡的主要原因主要原因，而感染目前仍是导致狼疮患者急性而感染目前仍是导致狼疮患者急性期死亡的第一位杀手期死亡的第一位杀手。糖皮质激素加免疫抑制剂糖皮质激素加免疫抑制剂 狼疮感染临床表现各种各样狼疮感染临床表现各种各样，可为细菌可为细菌、真菌真菌、结核结核、病毒或其它不典型病原感染病毒或其它不典型病原感染，临床表现临床表现可以很不典型可以很不典型。治疗原则应为治疗原则应为密切监测密切监测，早期早期发现发现，早期积极控制早期积极控制。此外在运用激素及环磷酰胺过程中还应注意其此外在运用激素及环磷酰胺过程中还应注意其它副作用它副作用，如电解质紊乱如电解质紊乱、肝功损害肝功损害、精神症精神症状状、胃肠反应及膀胱毒性等胃肠反应及膀胱毒性等。抗凝抗凝 对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不明对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不明显的狼疮脑病患者显的狼疮脑病患者，激素及免疫抑制剂确切疗激素及免疫抑制剂确切疗效不如弥漫性脑病效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗应加用抗凝治疗 在应用过程中应注意监测在应用过程中应注意监测PT+A及及APTT，不断不断调整抗凝剂量调整抗凝剂量，避免出血或再血栓栓塞避免出血或再血栓栓塞。目前已有低分子肝素面世目前已有低分子肝素面世，可以替代传统肝素可以替代传统肝素而无需监测而无需监测PT+A及及APTT。对于合并狼疮全身活动对于合并狼疮全身活动，脑脊液蛋白及细胞明脑脊液蛋白及细胞明显异常显异常，或合并高滴度抗磷脂抗体的局灶型狼或合并高滴度抗磷脂抗体的局灶型狼疮脑病疮脑病，仍主张联合应用激素加免疫抑制剂仍主张联合应用激素加免疫抑制剂。鞘内注射鞘内注射(概述概述)1995年年Valesni首次应用鞘内联合注射甲氨喋首次应用鞘内联合注射甲氨喋呤加地塞米松治疗呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病例顽固性狼疮脑病 北京协和医院对北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在多例顽固性狼疮脑病或存在激素及环磷酰胺冲击禁忌的狼疮脑病患者进行激素及环磷酰胺冲击禁忌的狼疮脑病患者进行鞘内联合注射的开放性研究鞘内联合注射的开放性研究(目前世界上最大目前世界上最大样本的研究样本的研究)，结果令人鼓舞结果令人鼓舞。90%患者临床患者临床症状体征得到缓解症状体征得到缓解，脑脊液检查得到明显改善脑脊液检查得到明显改善，且副作用相对较少且副作用相对较少。经推广宣传经推广宣传，现已在全国许多医院开展现已在全国许多医院开展。作用机制作用机制 甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂，但其血但其血脑屏障通透性较差脑屏障通透性较差，参照白血病脑病的参照白血病脑病的治疗经验治疗经验，采用鞘内联合注射采用鞘内联合注射，就可发就可发挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用。适应症适应症 甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效狼疮脑病甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效狼疮脑病 存在冲击禁忌如严重感染存在冲击禁忌如严重感染、消化道出血的狼疮脑消化道出血的狼疮脑病；病；以狼疮脑病为主要临床表现而狼疮全身活动性不以狼疮脑病为主要临床表现而狼疮全身活动性不强的患者；强的患者；对顽固危重的狼疮脑病可与甲基强的松龙冲击联对顽固危重的狼疮脑病可与甲基强的松龙冲击联合合，以尽可能尽快挽救病人生命以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展延缓病情进展。禁忌症禁忌症 合并存在颅内感染的狼疮脑病合并存在颅内感染的狼疮脑病 对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病 存在腰穿禁忌的患者存在腰穿禁忌的患者 操作方法及注意事项操作方法及注意事项 采用常规腰穿方法采用常规腰穿方法，用生理盐水稀释甲氨喋呤用生理盐水稀释甲氨喋呤及地塞米松各及地塞米松各1020mg，鞘内缓慢推注鞘内缓慢推注，注注意无菌操作意无菌操作，并用脑脊液不断稀释并用脑脊液不断稀释，推注时间推注时间不短于不短于5分钟分钟。可间隔可间隔1周重复一次周重复一次，一般不超过一般不超过4次次，病情危病情危重者可增加次数重者可增加次数。如推注过快如推注过快，有些患者可出现双下肢烧灼感或有些患者可出现双下肢烧灼感或头痛头痛，个别患者甚至可出现一过性大小便失禁个别患者甚至可出现一过性大小便失禁等较严重不良反应等较严重不良反应。评价评价 狼疮脑病首选甲基强的松龙冲击治疗，狼疮脑病首选甲基强的松龙冲击治疗，大多数患者冲击有效，临床症状体征改大多数患者冲击有效，临床症状体征改善。但也有相当一部分患者甲强冲击效善。但也有相当一部分患者甲强冲击效果不佳或无效，另有些患者合并存在严果不佳或无效，另有些患者合并存在严重感染等激素冲击禁忌，过去这部分患重感染等激素冲击禁忌，过去这部分患者的预后很差。鞘内注射的开展，给这者的预后很差。鞘内注射的开展，给这部分患者带来了福音，不少患者病情得部分患者带来了福音，不少患者病情得到了控制，且其治疗毒副作用较轻，严到了控制，且其治疗毒副作用较轻，严重毒副反应较少。重毒副反应较少。存在问题存在问题 鞘内联合注射的长远效果如何以及有无鞘内联合注射的长远效果如何以及有无其它毒副反应？其它毒副反应？甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否有协同作用？有协同作用？鞘内注射的最佳剂量及疗程有待于摸索。鞘内注射的最佳剂量及疗程有待于摸索。血浆置换血浆置换 血浆置换对顽固性狼疮脑病的治疗作用尚不肯血浆置换对顽固性狼疮脑病的治疗作用尚不肯定定，目前仍有争议目前仍有争议。有研究者认为血浆置换对危重狼疮脑病是一有有研究者认为血浆置换对危重狼疮脑病是一有用的治疗手段用的治疗手段，但多基于个例经验但多基于个例经验。由于其价格昂贵由于其价格昂贵，设备技术要求高设备技术要求高，一般基层一般基层医院难以开展医院难以开展，且血浆置换并发症较多且血浆置换并发症较多，容易容易继发感染继发感染，对心肾功能不好患者应用亦应谨慎对心肾功能不好患者应用亦应谨慎，目前不作为首选治疗方案目前不作为首选治疗方案。对于以血栓性血小板减少性紫癜为主要临床特对于以血栓性血小板减少性紫癜为主要临床特点的狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换点的狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换。IVIG IVIG 近年来近年来IVIG治疗风湿免疫性疾病如治疗风湿免疫性疾病如SLE、肌炎肌炎、RA、SS等的报道越来越多等的报道越来越多。IVIGIVIG在在SLESLE中的运用指征中的运用指征 SLE继发血小板减少；继发血小板减少；重症重症SLE中与甲强冲击联合；中与甲强冲击联合；重症狼疮合并感染；重症狼疮合并感染；狼疮患者血浆置换后替补治疗。狼疮患者血浆置换后替补治疗。临床研究资料临床研究资料 北京协和医院的研究及国外一些资料表明，北京协和医院的研究及国外一些资料表明，IVIG与甲强冲击有协同治疗作用，可以更明显与甲强冲击有协同治疗作用，可以更明显控制控制SLE活动及提升血小板数值，缩短因重度活动及提升血小板数值，缩短因重度血小板降低导致脑出血的危险期。血小板降低导致脑出血的危险期。近年来，有研究报道近年来，有研究报道IVIG对狼疮脑病亦有一定对狼疮脑病亦有一定治疗作用。治疗作用。1999年美国年美国ACR会议有作者报道会议有作者报道IVIG治疗危重狼疮脑病深昏迷患者获得成功治疗危重狼疮脑病深昏迷患者获得成功 有作者报道对抗磷脂抗体阳性脑梗塞有作者报道对抗磷脂抗体阳性脑梗塞SLE患者患者单独采用免疫抑制剂无效，加用单独采用免疫抑制剂无效，加用IVIG