糖皮质激素和风湿免疫病2006.ppt

糖皮质激素和风湿免疫病糖皮质激素和风湿免疫病 赵岩赵岩 20062006 北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科 肾上腺皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoids）-束状带束状带 氢化可的松氢化可的松（hydrocortisone）等等 受促肾上腺皮质激素受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节的调节 对糖代谢的作用强对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱对钠钾作用相对较弱 盐皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）-球状带球状带 去氧皮质酮去氧皮质酮（desoxycorticosterone）醛固酮醛固酮（aldosterone）等等 在体内促进钠的潴留及钾的排泄作用很强在体内促进钠的潴留及钾的排泄作用很强 性激素性激素-网状网状带细胞带细胞，主要分泌雄激素主要分泌雄激素 肾上腺皮质激素 通常所指的肾上腺皮质激素为通常所指的肾上腺皮质激素为 糖糖、盐皮质激素盐皮质激素 不包括性激素不包括性激素 临床常用的肾上腺皮质激素临床常用的肾上腺皮质激素 是指糖皮质激素是指糖皮质激素 1855：Thomas Addison 肾上腺功能障碍的后果 1935：普强公司第一个商品化的肾上腺皮质提取物 30年代晚期：普强公司分离出可的松 1953：普强公司向市场推出氢化可的松 1957：普强公司上市甲强龙及美卓乐 2003：辉瑞合并法玛西亚普强 糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量且随剂量 不同而异不同而异 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影 响物质代谢过程响物质代谢过程 超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用抗免疫等药理作用 上市纪50年代，用于关节炎的治疗 Philip Hench Reichstein Kendall 此后50年，贬褒不一 经10年，得到进一步认识 甲基强的松龙甲基强的松龙 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 氢化可的松氢化可的松 糖皮质激素的基本结构及变异糖皮质激素的基本结构及变异 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 肾上腺皮质功能减退 自身免疫性疾病 器官移植 变态反应性疾病（哮喘）和 COPD 急性脊髓神经损伤 心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎）休克 肿瘤 各科都用 糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 甲强龙的独到之处甲强龙的独到之处 皮质激素的使用原则皮质激素的使用原则 经典途径（基因调控途径）经典途径（基因调控途径）非基因水平调控途径非基因水平调控途径 膜受体（膜受体（mGRmGR）依赖途径）依赖途径 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 经典途径（基因调控途径）直接转录调控GRE 间接转录调控NF-kB,AP-1 转录后水平调控 剂量依赖，低剂量有效 起效慢，数小时数天 非基因调控途径 非受体依赖，大剂量起效（200mg强的松起），Ca+、Na-H、eNOS等 起效快，数秒至数分钟 冲击治疗的可能机制 非经典途径受体依赖途径 其它：低亲和膜受体 受体功能不全和功能低下 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 甲强龙的独到之处甲强龙的独到之处 皮质激素的使用原则皮质激素的使用原则 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 F 糖皮质激素的基本结构及变异糖皮质激素的基本结构及变异 C6甲基化：甲基化：-亲脂性亲脂性,快速到达作用靶位快速到达作用靶位-组织渗透组织渗透,靶器官浓度高靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性 C1=C2双键结构：双键结构：-糖皮质激素作用糖皮质激素作用 -盐皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性 C11位羟基化：位羟基化：-才具有抗炎作用才具有抗炎作用 -若为酮基则需在肝脏内转化若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效 C9位氟化：位氟化：-抗炎活性抗炎活性-对对HPA轴的抑制轴的抑制-肌肉毒性肌肉毒性 同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用 甲强龙（美卓乐）甲强龙（美卓乐）的分子结构特点及优势的分子结构特点及优势 C1=C2双键双键增加抗炎活性增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱盐皮质激素活性减弱 C6 甲基化甲基化 迅速起效迅速起效，糖皮质激素活性增加糖皮质激素活性增加 C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱轴抑制弱 肌肉毒性少肌肉毒性少 C11羟基化羟基化 使其无需肝脏转化，使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担减轻肝脏负担 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 氢化可的松氢化可的松 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 强的松龙强的松龙 强的松强的松 O 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 F HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 地塞米松地塞米松 甲基强的松龙甲基强的松龙 CH3 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 临床使用：选择合适的糖皮质激素临床使用：选择合适的糖皮质激素 药物药物 作用持续时间作用持续时间（小时）（小时）糖皮质激糖皮质激素作用素作用 盐皮质激盐皮质激素作用素作用 等效剂量等效剂量（mg）血浆半衰期血浆半衰期（分钟）（分钟）短效短效 可的松可的松 8-12 0.8 0.8 25 30 氢化可的松氢化可的松 8-12 1 1 20 90 中效中效 强的松强的松 12-36 4 0.8 5 60 强的松龙强的松龙 12-36 4 0.8 5 200 甲强龙甲强龙（美卓乐）（美卓乐）12-36 5 0.5 4 180 长效长效 地塞米松地塞米松 36-54 20-30 0 0.75 100-300 倍他米松倍他米松 36-54 20-30 0 0.6 100-300 皮质激素 抗炎强度 等效剂量 氢化考的松 1 20 强的松 4 5 强的松龙 4 5 甲强龙 5 4 氟羟强的松龙 5 4 贝他米松 25 0.75 地塞米松 25 0.75 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较 糖皮质激素糖皮质激素 盐皮质激素活性盐皮质激素活性 氢化考的松氢化考的松 2 强的松强的松 2 强的松龙强的松龙 1 甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐 0 氟羟强的松龙氟羟强的松龙 0 倍他米松倍他米松 0 地塞米松地塞米松 0 糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾排钾 肌无力 代谢性碱中毒 皮质激素 和肺部受体的亲和力 氢化考的松 100 强的松 5 强的松龙 220 甲强龙 1190 氟羟强的松龙 190 贝他米松 710 地塞米松 540 Baxter Rousseau-Human ftal lung 甲强龙甲强龙 ：最高的受体亲和力：最高的受体亲和力 激素激素 血浆半衰期血浆半衰期(H)生物半衰期生物半衰期(H)短效(8-12H)可的松 氢化可的松 0.5 1.3-2.0 8-12 8-12 中效(18-36H)强的松 强的松龙 去炎松 甲强龙 1.0 1.9-3.5 3.3+1.3-3.1 18-36 18-36 18-36 18-36 长效(36-54H)地塞米松 倍他米松 1.8-3.5 5.0+36-54 36-54 糖皮质激素的半衰期糖皮质激素的半衰期(血浆和生物血浆和生物)皮质激素 对HPA 轴的 抑制作用 HPA 轴抑制时间(天)氢化考的松 1 1.25 1.50 强的松 4 1.25 1.50 强的松龙 4 1.25 1.50 甲强龙 5 1.25 1.50 氟羟强的松龙 5 2.25 贝他米松 50 3.25 地塞米松 50 2.75 糖皮质激素对糖皮质激素对HPA轴的抑制轴的抑制 中效激素：甲强龙中效激素：甲强龙 /美卓乐美卓乐 美卓乐美卓乐 对对HPA周的一直作用弱，服药周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常 长效激素：地塞米松长效激素：地塞米松 等效的地塞米松对等效的地塞米松对HPAHPA轴抑制强烈，且作用时间达轴抑制强烈，且作用时间达4848小时之久小时之久 Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997；916-925 甲强龙甲强龙 为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响，强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响，尤其在剂量低于尤其在剂量低于10mg.糖皮质激素的蛋白结合率糖皮质激素的蛋白结合率 Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997；916-925 美卓乐美卓乐 保证长期疗效的稳定保证长期疗效的稳定 美卓乐美卓乐：体内清除率恒定：体内清除率恒定 不会因为药物清除率随时间的延长而增加，导致药物在体内的维持不会因为药物清除率随时间的延长而增加，导致药物在体内的维持剂量不足而无法控制病情剂量不足而无法控制病情 穿透血脑屏障所需时间穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)30分钟分钟 6小时小时 地塞米松地塞米松 24小时小时72小时小时 Kenneth J,Murray,M.D.,Ph.D.Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors 神经外科 杂志学 1996 穿透血脑屏障的能力依次为：穿透血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松 达峰时间达峰时间 起效时间起效时间 肺部检测肺部检测 受体受体 (分钟分钟)(小时小时)到时间到时间(分钟分钟)结合率结合率 甲泼尼龙甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)15 1-2hr 6hr 120 地塞米松地塞米松 60(磷酸盐磷酸盐)180 540 480(醋酸盐醋酸盐)糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 甲强龙的独到之处甲强龙的独到之处 皮质激素的使用原则皮质激素的使用原则 注意禁忌症注意禁忌症 适当的给药方法适当的给药方法 合适的种类合适的种类 恰当的剂量恰当的剂量 适时逐渐减量适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则 禁忌症禁忌症 绝对禁忌症绝对禁忌症 相对禁忌症相对禁忌症 现正患严重精神病和现正患严重精神病和癫痫（非癫痫（非AIDAID所至）所至）活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术新近胃肠吻合术 角膜溃疡（非角膜溃疡（非AIDAID所所至）至）抗菌药不能控制的抗菌药不能控制的 感染如感染如全身性霉菌全身性霉菌 感染感染 糖尿病糖尿病 严重严重高血压高血压 结核结核 精神病史精神病史 银屑病银屑病 注意禁忌症注意禁忌症 适当的给药方法适当的给药方法 合适的种类合适的种类 恰当的剂量恰当的剂量 适时逐渐减量适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 短程疗法短程疗法 中程疗法中程疗法 长程疗法长程疗法 双倍剂量隔日疗法（双倍剂量隔日疗法（ADTADT）常用的给药方法常用的给药方法 大剂量大剂量冲冲击疗法击疗法 可用于严重中毒性感染及各种休克可用于严重中毒性感染及各种休克 各种自身免疫病活动