糖尿病低血糖的危害和应对——用药安全世纪行.ppt

1 糖尿病低血糖糖尿病低血糖 的危害和应对的危害和应对 2 主要内容 低血糖的危害 医源性低血糖 低血糖的应对 拜唐苹在低血糖防治中的作用 3 高血糖高血糖 低血糖低血糖 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处范围所带来的益处 Cryer PE et al.Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912 4 低血糖的定义 非糖尿病患者低血糖：血糖低于2.5-3.0mmol/L 糖尿病患者低血糖1：血糖值3.9mmol/L 1.ADA低血糖工作组2005年报告 5 证据显示 血糖3.63.9mmol/L已经激发机体升糖机制 血糖3.9mmol/L可降低交感神经的反应性 (糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭)减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用 降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值 6 内源性 葡萄糖 产生 食物 血糖稳态 胰岛素 IGFs 运动 酒精 7 胰高糖素 交感神经系统 肾上腺素 去甲肾上腺素 生长激素 皮质醇 血糖稳态 胰岛素 IGFs 运动 酒精 8 严重神经低血糖症严重神经低血糖症 意识水平降低意识水平降低 惊厥惊厥 昏迷昏迷 神经生理学神经生理学机能障碍机能障碍 诱发的反应诱发的反应 症状发作症状发作 自发的自发的 神经低血糖神经低血糖 抑制内源性胰岛素分泌抑制内源性胰岛素分泌 4.6mmol/L4.6mmol/L 拮抗激素释放拮抗激素释放 胰高血糖素胰高血糖素 肾上腺素肾上腺素 3.8mmol/L3.8mmol/L 3.23.2-2.8mmol/L2.8mmol/L 3.03.0-2.4mmol/L2.4mmol/L 2.8mmol/L2.8mmol/L 认知功能障碍认知功能障碍 无法完成复无法完成复杂任务杂任务 EEGEEG改变发作改变发作 3.0mmol/L3.0mmol/L 1.5mmol/L1.5mmol/L 不同血糖水平的低血糖反应 9 机体对低血糖防御机制 5.0 3.0 1.0 胰岛素 胰高血糖素 交感神经激活 肾上腺素 症状 认知功能障碍 昏迷 血糖mmol/L 生长激素 皮质醇 10 机体拮抗低血糖的机制 抑制内源性胰岛素分泌 拮抗激素释放 胰高血糖素 肾上腺素 症状发作（进食行为）11 低血糖的症状 自主性自主性 震颤震颤 出汗出汗 焦虑焦虑 恶心恶心 潮热潮热 心悸心悸 战栗战栗 饥饿饥饿 虚弱虚弱 视力模糊视力模糊 昏昏欲睡昏昏欲睡 其它其它 神经系统症状神经系统症状 头晕头晕 混乱混乱 疲劳疲劳 讲话困难讲话困难 无法集中注意力无法集中注意力 12 低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）前次低血糖前次低血糖 拮抗调节激素反应的拮抗调节激素反应的血糖水平降低血糖水平降低 Heller&Cryer Diabetes.1991 严重低血糖(severe Hypoglycemia)未察觉低血糖(Hypoglycemia unawareness)13 大部分低血糖的发生是未察觉的 DCCT中的低血糖 清醒清醒 察觉察觉 清醒清醒 未察觉未察觉 睡眠睡眠 未察觉未察觉 即时低血糖的危害几乎超过了糖尿病长期并发症 Robert S,Banting lecture,ADA 2007 14 低血糖的分类 严重低血糖：需要旁人积极协助恢复神智，伴有显著的低血糖神经症状，血糖正常后神经症状明显改善或消失 症状性低血糖：明显的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L 无症状性低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L 可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖 相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L 15 低血糖的发生机制 内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多 内源性胰岛素分泌调节机制受损 胰高血糖素分泌缺陷 神经内分泌功能受损 16 内源性胰岛素分泌 决定胰高血糖素反应 胰岛素诱发的低血糖 IV 甲苯磺丁脲 Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.胰高血糖素 门脉胰岛素 17 胰岛素诱发的低血糖 IV 甲苯磺丁脲 Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.胰高血糖素 门脉胰岛素 细胞对低血糖的反应决定于细胞的反应 内源性胰岛素分泌 决定胰高血糖素反应 18 胰高血糖素对低血糖的反应 拮抗激素缺陷的证据 Segel,et al.Diabetes 2002;51:724 非糖尿病 2型口服药治疗 2型胰岛素治疗 高胰岛素低血糖钳夹实验时间（分）胰高血糖素Pg/mL 19 1型糖尿病 2型糖尿病 0.48 2.83 SH发生率6倍 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0.22 2.15 SH发生率9倍 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 事件/病人/年 事件/病人/年 有感知的低血糖 无症状的低血糖 有感知的低血糖 无症状的低血糖 1.Gold A.E.et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al.Diabetic Med 20;1016-1012,2003 未察觉低血糖增加了 严重低血糖(SH)的发生危险 20 低血糖的危害 1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖 心血管系统 神经系统 其它：眼睛、肾脏 社会活动（学习、就业等）21 低血糖是全因死亡增高的预测因素 死亡原因 危险比 95置信区间-5 不利于低血糖 0 有利于低血糖 5 全因 1.84 冠心病 1.30 恶性肿瘤 2.26 以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.22 低血糖影响心功能 心率增加 脉压增加 静息期心肌缺血 心绞痛 心梗 23 低血糖患者各种死亡率均偏高 以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 25.2%14.9%9.2%7.9%0.8%0.6%6.1%2.9%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%全因死亡冠心病脑血管意外恶性肿瘤低血糖(n=131)血糖正常(n=9308)Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.*P0.02 *P0.0001 24 低血糖与心脏缺血事件密切相关 美国19例72小时血糖检测研究 全部事件 胸痛/心梗 心电图异常 低血糖 54 10*6*症状性 26 10*4*无症状性 28 2 无快速波动的正常血糖 N/A 0 0 高血糖 59 1 0 快速血糖波动(100mg/dl/h)50 9*2 Desouza C,et al.Diabetes Care 26:14851489,2003.*P10年 40 30 20 10 0 n=147 n=39 n=29 患病率（）40 磺脲类与瑞格列奈类的低血糖反应 Culy CR,et al.Drugs.2001;61(11):1625-60.16%16%18%18%0%0%5%5%10%10%15%15%低血糖低血糖瑞格列奈瑞格列奈磺脲类磺脲类瑞格列奈瑞格列奈(n1228,0.54mg饭后24次)VS.格列本脲格列本脲,格列吡嗪格列吡嗪,格列齐特格列齐特(n=597，16mg/d)发生率 1年 41 那格列奈的低血糖反应 P 0.05 发生事件数 安慰剂 症状性 确 诊 Saloranta C,et al.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 87(9):41714176 42 两种不同降糖药物 合用增加低血糖发生危险 Horton ES,et al.Diabetes Care 2000;23(11):16601665 二甲双胍+那格列奈组（n=172）13.6 26.6 12.8 10.1 0 20 40 60 80 100 治疗组总体（n=701）二甲双胍组（n=178）那格列奈组（n=179）二甲双胍+那格列奈 低血糖危险升高 低血糖发生比例（）43 主要内容 低血糖的危害 医源性低血糖 低血糖的应对 拜唐苹在低血糖防治中的作用 44 高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖 45 糖尿病治疗的平衡之道 糖尿病治疗 有效 安全 46 低血糖的常见危险因素 内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏 低血糖和/或未察觉低血糖的历史 肾功能不全 睡眠状态 强化治疗 胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当 未按时进食，或进食过少 近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用 酒精摄入减少内源性葡萄糖生成 47 严重低血糖的预防 糖尿病教育（如自我血糖监测等）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）48 低血糖的处理：神志清楚者 15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）15分钟复查血糖 血糖仍3.9mmol/L，再给以15g 血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物 49 低血糖的处理：神志不清楚者 胰高糖素1mg IM或IV 静脉推注高浓度葡萄糖 25g 15分钟复查血糖 血糖仍3.9mmol/L，再给以25g 50 主要内容 低血糖的危害 医源性低血糖 低血糖的应对 拜唐苹在低血糖防治中的作用 51 Zick,Acarbose Fibel 20010 持续性血糖监测:拜唐苹 3x50mg/日治疗7周前后比较 拜唐苹降糖治疗消峰填谷 时间 血糖水平(mg/dL)52 拜唐苹作用机制独特 拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖 碳水化合物吸收 十二指肠 空肠 回肠 未服用拜唐苹 服用拜唐苹 空肠 回肠 空肠 回肠 未服用拜唐苹 服用拜唐苹 碳水化合物吸收 碳水化合物 53 拜唐苹单用或联用 其他药物明显降低餐后血糖 拜唐苹+饮食 拜唐苹+二甲双胍 拜唐苹+磺脲-3.9-3.5-1.5-5-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.5 0 平均餐后血糖较基线的变化值（mmol/L）Mertes G.Diabetes Res Clin Pract.2001;52(3):193-204.54 拜唐苹减少 胃倾倒综合征导致的低血糖 J Gastroenterol Hepatol.1998 Dec;13(12):1201-6.Treatment before Treatment with acarbose p0.05 p0.01 55 拜唐苹显著降低 反应性低血糖发生率 Eur J Clin Invest.1994 Aug;24 Suppl 3:40-4 降低糖尿病患者低血糖发生率，拜唐苹与安慰剂的对照试验 56 拜唐苹与磺脲类药物合用 减少低血糖发生率 Rosak C,et al.Diabetes Nutr Metab.2002 Jun;15(3):143-51.拜唐苹、格列本脲单用及合用低血糖发生率比较 格列本脲组 拜唐苹+格列本脲组 拜唐苹 组 0%5%10%15%20%25%30%0 N84 2型糖尿病患者 低血糖发生比例（）29 10 57 预混人胰岛素30/70，一日2次 治疗前血糖情况治疗前血糖情况 58 拜唐苹预混胰岛素30/70 降低餐后高血糖，减少血糖波动 59 小 结 低血糖的危害不亚于高血糖 低血糖是阻碍血糖控制达标的重要的因素 胰岛素和胰岛素促泌剂治疗是低血糖的常见原因 拜唐苹具有药物分餐的作用,在良好控制血糖的同时有助于减少低血糖的发生(消峰去谷)60