糖尿病基本用药(1).ppt

糖尿病基本用药糖尿病基本用药 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 生物作用障碍生物作用障碍 糖、蛋白质、脂肪、糖、蛋白质、脂肪、水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱 临床综合征临床综合征 临床特点临床特点 慢性持续血糖升高慢性持续血糖升高 急性代谢紊乱急性代谢紊乱 多系统损害等慢性并发症多系统损害等慢性并发症 糖尿病糖尿病-概述概述 遗传遗传 环境环境 定义定义 糖尿病的危害主要在于并发症 糖尿病视网膜糖尿病视网膜病变病变 在适合工作年龄在适合工作年龄人群中导致失明人群中导致失明的首要原因的首要原因1 糖尿病肾病糖尿病肾病 终末期肾病的首要原终末期肾病的首要原因因2 心血管疾病心血管疾病 中风中风 心血管死亡率和心血管死亡率和中风危险性增加中风危险性增加2到到4倍倍3 糖尿病神经糖尿病神经病变病变 导致非创伤性下肢导致非创伤性下肢截肢手术的首要原截肢手术的首要原因因5 糖尿病患者中每糖尿病患者中每10人有人有8人死于心人死于心血管事件血管事件4 1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.糖尿病分型（WHO,1999）1型糖尿病 免疫介导 特发性 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）1细胞功能遗传性缺陷 2胰岛素作用遗传性缺陷 3胰腺外分泌疾病 4内分泌疾病 5药物和化学品所致糖尿病 6感染所致 7其他与糖尿病相关的遗传综合征 高血糖状态的简单描述 糖尿病前期：糖尿病前期：5.6、7.8 空腹血糖空腹血糖(FPG)：5.6 mmol/L 负荷后血糖负荷后血糖(2hPG)：7.8 mmol/L 糖尿病：糖尿病：711=18 空腹血糖空腹血糖(FPG)：7 mmol/L 负荷后血糖负荷后血糖(2hPG)：11.1 mmol/L 不同血糖单位之间的换算：mmol/L 18=mg/dl 糖尿病诊断标准 2型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和-细胞功能不全细胞功能不全 Adapted from De Fronzo J.Diabetes 1998;37:667687.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖原产生肝糖原产生 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 -细胞功能不全细胞功能不全 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 基因易感性，肥胖，基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式缺乏运动的生活方式 糖尿病的治疗 糖尿糖尿病药物治疗病药物治疗 促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 那格列奈那格列奈 瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化去极化 ATP 格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2 磺脲类降糖药物（磺脲类降糖药物（SUs）的作用机制）的作用机制 与B细胞膜上的SU受体特异性结合，促进胰岛素分泌。胰外效应：改善胰岛素敏感性 格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲 通过降低血糖、减轻糖毒性改善胰岛细胞功能 小剂量可能有保护胰岛功能的作用？大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？UKPDS没有证明有胰岛细胞保护作用 对胰岛细胞功能的长期影响有待于循证医学证实 磺脲类药物（磺脲类药物（SUSU）种类种类 常用剂量及范围常用剂量及范围 最大剂量最大剂量 一代：甲磺丁脲一代：甲磺丁脲、氯磺丙脲氯磺丙脲（已淘汰已淘汰）二代二代 格列苯脲格列苯脲(优降糖优降糖)2.5mg5.0mg bid 15mg/d 格列齐特格列齐特(达美康达美康)80mg bid 320mg/d 格列吡嗪格列吡嗪(美吡达美吡达、迪沙片迪沙片)5mg tid 30mg/d 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片(瑞易宁瑞易宁)5-10mg Qd 30mg/d 格列喹酮格列喹酮(糖适平糖适平)30mg tid 180mg/d 三代三代 格列美脲格列美脲(亚莫利亚莫利)1mg Qd 8mg/d 均为餐前均为餐前30分钟口服分钟口服 饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者型糖尿病患者 肥胖的肥胖的2型糖尿病患者，应用双胍类等药物治型糖尿病患者，应用双胍类等药物治疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受 磺脲类继发性失效后可与基础胰岛素联合治疗磺脲类继发性失效后可与基础胰岛素联合治疗不必停用磺脲类不必停用磺脲类 磺脲类磺脲类适应症适应症 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性昏迷等昏迷等 2 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时全时 哺乳期糖尿病患者哺乳期糖尿病患者 磺脲类禁忌症磺脲类禁忌症 治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般第二代药物常餐前服用，一般餐前餐前半小时服用半小时服用 用药频率：用药频率：第二代一般第二代一般qd-tid；三代格列美脲三代格列美脲 qd 最大量最大量 第二代除达美康外均为第二代除达美康外均为 6片片/日日 格列美脲不超过格列美脲不超过 8mg/日日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲消渴丸的主要成分是格列苯脲 磺脲类使用原则磺脲类使用原则 磺脲类磺脲类不良反应不良反应 低血糖反应低血糖反应 恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害 白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血 皮疹和光敏性皮炎皮疹和光敏性皮炎 糖尿糖尿病药物治疗病药物治疗 促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物格列奈类药物、GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代 非磺脲类非磺脲类INSINS促泌剂格列奈类促泌剂格列奈类 与与SUR1SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强短、亲和力更强 快速刺激胰岛素分泌，快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌更好的模拟生理性胰岛素分泌,有利于控制有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用前半小时服用 不影响心脏缺血预适应不影响心脏缺血预适应 发生低血糖的机会较低发生低血糖的机会较低 对功能受损的胰岛对功能受损的胰岛 细胞可能起到保护作用细胞可能起到保护作用 非磺脲类非磺脲类INSINS促泌剂格列奈类促泌剂格列奈类 瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物：苯甲酸衍生物 与钾离子通道上分子量为与钾离子通道上分子量为36kDa亚基特异性结亚基特异性结合，不像合，不像SU类，格列苯脲与类，格列苯脲与140kD亚基结合亚基结合 快速超效，快速超效，h达最大血药浓度，半衰期达最大血药浓度，半衰期h 单独用于型糖尿病，可使空腹及单独用于型糖尿病，可使空腹及餐后餐后血糖血糖，HbA1c 与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，明显优于单独应用明显优于单独应用 剂量：剂量：0.5mgmg，餐前服用，餐前服用，tid 非磺脲类非磺脲类INSINS促泌剂格列奈类促泌剂格列奈类 瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物：苯甲酸衍生物 不良反应不良反应 低血糖低血糖 其它少见或偶见其它少见或偶见 视觉异常、胃肠道、肝酶升高、过敏反应视觉异常、胃肠道、肝酶升高、过敏反应 非磺脲类胰岛素分泌剂非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类）（格列奈类）那格列奈：那格列奈：苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物 作用方式基本同磺脲类，但与作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂而短暂 具快速降低餐后高血糖的作用具快速降低餐后高血糖的作用 单独应用低血糖较少单独应用低血糖较少 起始剂量起始剂量60-120mg，tid，餐前服用，餐前服用 糖尿糖尿病药物治疗病药物治疗 促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLPGLP-1 1类似物类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代 23 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用 促进饱感促进饱感 降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降 减少肝糖输出减少肝糖输出 细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌 胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空 Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进 GLP-1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP1(GLP-1)1)在葡萄糖刺激下在葡萄糖刺激下,由肠道由肠道L L细胞分泌的一种多肽细胞分泌的一种多肽,属肠属肠促胰岛素激素促胰岛素激素 生物活性生物活性 促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成，增加储备促胰岛素生物合成，增加储备 抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性 抑制食欲，可降低体重抑制食欲，可降低体重 体外和动物实验能促进胰岛体外和动物实验能促进胰岛 细胞增殖、再生细胞增殖、再生,抑制抑制其凋亡其凋亡 糖尿糖尿病药物治疗病药物治疗 促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLPGLP-1 1类似物类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代 Glucose Production Insulin Glucose Uptake Lipolysis Fatty Acids Blood Glucose Metformin effect sites weak effect main effect for lowering FPG(effect on glucose clearance weak effect insulin-stimulated)减少肝糖异生及肝糖输减少肝糖异生及肝糖输出出 促进无氧糖酵解促进无氧糖酵解 增加肌肉等外周组织对增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用葡萄糖的摄取和利用 抑制或延缓葡萄糖在胃抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收肠道的吸收 可以增加纤溶调整血脂可以增加纤溶调整血脂等作用等作用