糖尿病及降糖药09-10-23.ppt

糖尿病及其治疗药物进展糖尿病及其治疗药物进展 兰大药理室 2009-10-22 是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起的。主要临床症状为：多饮、多食、多尿、消瘦(三多一少)。糖糖 尿尿 病病 糖尿病患者人数最多的三个国家 0 01010202030304040505060601995199520252025印度印度中国中国美国美国 糖糖 尿尿 病病 人人 数数 （百万）（百万）胰岛素对血糖的调节 血血 糖糖 糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能。糖只有被消化成单糖（即葡萄糖）后才能在小肠被吸收。血糖是指血中的葡萄糖，正常情况下，血糖的水平相当恒定（3.896.11 mmol/L），这是进入和移出血液的葡萄糖平衡的结果。葡萄糖耐量 体内唯一降低血糖的激素胰岛素。胰 岛 素 的 化 学 结 构 基础和进餐时的胰岛素分泌模式 10 8 6 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M.P.M.75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素胰岛素 (mu/L)(mu/L)血糖血糖 (mmol/L)(mmol/L)时 间 餐后血糖 餐时胰岛素分泌 脂肪酸脂肪酸 葡萄糖葡萄糖 氨基酸氨基酸 甘油三酯甘油三酯 脂肪组织脂肪组织 糖原糖原 肝肝 脏脏 蛋白质蛋白质 肌肌 肉肉 胰岛素对代谢的影响胰岛素对代谢的影响 促进促进 抑制抑制-S-S-S-S-胰岛素胰岛素 胰岛素受体胰岛素受体 ATP IRS-1 ADP IRS-1磷酸化磷酸化 转转运运 葡萄糖葡萄糖 载体载体 葡萄糖葡萄糖 胰岛素作用模式 生物效应生物效应 IRS：胰岛素受体底物：胰岛素受体底物 糖 尿 病 分 类 糖尿病分类（病因学1999）1型糖尿病：起病急、发展快 免疫介导免疫介导 特发性特发性 2型糖尿病：通常发病前伴有肥胖，症状较轻，对其病因和发病机制的了解不如1型深入。胰岛素抵抗胰岛素抵抗&胰岛素不足胰岛素不足 任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础。糖尿病人的胰岛素分泌模式 时间(分）胰 岛 素 0 60 120 180 正常人正常人 2型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病型糖尿病 进食进食 1型和2型糖尿病的主要区别 1 1型型 2 2型型 所占比例所占比例 5 51010 90909595 病病 因因 自身免疫自身免疫 遗传环境遗传环境 发病年龄发病年龄 年轻年轻 成年发病成年发病 肥肥 胖胖 少见少见 多见多见 临床症状临床症状 明显明显 不明显不明显 漏漏 诊诊 率率 低低 高高 胰岛素分泌胰岛素分泌 明显减少明显减少 减少或相对增加减少或相对增加 胰岛素作用胰岛素作用 不变不变 明显减弱明显减弱 酮症酸中毒酮症酸中毒 常见常见 少见少见 2型 糖 尿 病 中国中国2 2型糖尿病患病率与年龄和收入的关系型糖尿病患病率与年龄和收入的关系 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1010 25253434 35354444 45455454 55556464 年龄（岁）年龄（岁）2500 RMB5000 RMB5000 RMB 患患 病病 率率%遗遗 传传 环环 境境 2型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 正正 常常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌 糖尿病基因糖尿病基因 糖尿病相关基因糖尿病相关基因 肥胖肥胖 饮食饮食 活动活动 年龄年龄(岁岁)20 30 40 50 60 正常情况 胰岛素抵抗 GTT（葡萄糖耐量检测）实验 胰岛素抵抗与代谢综合征 Insulin Resistance&Metabolic Syndrome 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 遗传遗传 肥胖肥胖 缺乏运动缺乏运动 老龄化老龄化 药物药物 某些疾病某些疾病 NIDD高高血压血压 血脂血脂异常异常 动脉粥样动脉粥样硬化硬化 癌症癌症 PCOS T2MD 糖尿病并发症 糖尿病已成为发达国家第三大非传染病 糖尿病已成为世界范围内的第五大死因 与非糖尿病人群相比：死亡率 高2-3倍 心脑血管疾病 高2-3倍 失明 高10倍 下肢溃疡及截肢 高20倍 在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。给个人和社会造成了巨大的经济损失。糖尿病的危害 糖尿病并发症的分类 急急 性性 慢慢 性性 大血管大血管 微血管微血管 酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性昏迷高渗性昏迷 感感 染染 冠心病冠心病 脑卒中脑卒中 外周血外周血管病管病 糖尿病肾病糖尿病肾病 视网膜病变视网膜病变 神经病变神经病变 皮 肤 感 染 糖 尿 病 足 糖尿病并发症患病率 0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%糖尿病动物实验 糖尿病动物模型化学试剂诱发 四氧嘧啶（四氧嘧啶（alloxan）1.t1/2为1 min，静脉注射速度应快；2.注射后血糖有3相性变化：2-3 h为初期高血糖，经6-12 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24 h后为持续高血糖期，产生糖尿病。链脲菌素（链脲菌素（streptozotocin，STZ）糖尿病动物模型自发性糖尿病动物 原发性瘦型糖尿病小鼠和原发性BB大鼠：类似于人的1型糖尿病。KK小鼠：必须通过饲喂高能饲料，或给予金硫葡萄糖，或导入肥胖基因使动物出现肥胖时则出现伴高胰岛素血症的糖尿病。Shr/N-cp大鼠：有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并与cp肥胖基因有相关性。类似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠，小鼠，db/db小鼠小鼠，yellow obese小鼠 遗传性糖尿病动物模型（db小鼠、ob小鼠）ob小鼠和db小鼠的联体实验 实验方法注意 若为刺激胰岛素分泌的降糖药，则不宜选用化学试剂诱发的高血糖动物模型，可用正常动物或自发性糖尿病动物的血清胰岛素测定。糖水解酶抑制剂应进行淀粉或蔗糖等双糖的糖耐量实验 糖尿病的治疗 治疗目的 纠正代谢异常 消除症状，防治急、慢性并发症 防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤 恢复正常体重及体力,维持正常社会活动 糖尿病治疗总策略糖尿病治疗总策略 强调早期、长期、综合、个体化的原则强调早期、长期、综合、个体化的原则 宣传宣传 教育教育 自我自我 监测监测 药物药物 治疗治疗 体育体育 锻炼锻炼 饮食饮食 治疗治疗 糖尿病的药物治疗 糖尿病治疗药物研究进展 对于1型糖尿病：开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。对于2型糖尿病：治疗应以增加机体对胰岛素的敏感性为主。传统的磺酰脲类和双胍类疗效有限，且无法阻止胰岛细胞的进一步坏死。现已有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。1型糖尿病治疗进展 胰腺细胞或组织移植：局限性 基因治疗：主要的技术问题 重组人胰岛素原C肽：C肽的重要意义 胰岛素口服制剂的研究 口服胰岛素制剂的研究进展 包肠溶衣制剂 加酶抑制剂或保护剂 加入吸收促进剂 微球与毫微囊 脂质体 微乳 2型糖尿病治疗药物研究进展 胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 减少碳水化合物吸收的药物减少碳水化合物吸收的药物 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 其它其它 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类磺酰脲类：格列美脲，优降糖，糖适平 非磺酰脲类非磺酰脲类：作用机制与磺酰脲类相似，但对细胞的结合部位不同。瑞格列奈、那格列奈 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物）类似物：百泌达（艾塞那肽、exenatide）注射剂。肠源性激素，前胰高血糖素原的片段。细胞膜细胞膜 氨基酸氨基酸 葡萄糖葡萄糖 磺酰脲类磺酰脲类+-ATP/ADP cAMP Ca2+P Ca2+磷酸化磷酸化+K+K+膜电位膜电位 胰岛素胰岛素 磺酰脲类 要求患者有至少30%有功能的胰岛细胞组织；小量开始，饭前半小时用药，适合于不胖的人；单纯饮食治疗不能控制的轻、中度2型糖尿病；与胰岛素合用可增加胰岛素的疗效；主要副作用为低血糖，少见皮肤过敏、胃肠道反应、粒细胞减少、肝功能损伤等。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）减少碳水化合物吸收的药物-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇 可作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。淀粉不溶素淀粉不溶素：普兰林肽（pramlintide）迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖尿病的药物。可用作型和型糖尿病的辅助治疗，可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮 双胍类口服降糖药双胍类口服降糖药：二甲双胍 3肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂：BRL-35135A BAT-243 脂肪酸代谢干扰剂脂肪酸代谢干扰剂：依托莫司 SDZ-FOX-988 胰高血糖素受体阻断剂胰高血糖素受体阻断剂：CP-99,711 NCC 92-1687均处于临床前研究阶段。噻唑烷二酮类 作用机制未明，有人认为与该类药物可以抑制脂肪源性TNF-的产生有关；其作用的受体为PPAR-，可促进脂肪的增生分化但不改变整体脂肪含量，促进内脏脂肪向皮下转移，从而改善胰岛素抵抗及脂质代谢。曲格列酮因其肝毒性已被很多国家停用；罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。双 胍 类 抑制肝脏糖异生，促进外周组织对Glu的摄取和利用；对有无胰岛细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无；尤其适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者；还可降低血浆LDL-C和VLDL-C水平，可用来治疗动脉粥样硬化；促进无氧糖酵解、易诱发乳酸性酸中毒。3肾上腺素能受体激动剂 明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，增加脂肪组织对胰岛素的敏感性。对动物模型效果肯定，但临床作用不确定，且可引起肌颤等副作用。脂肪酸代谢干扰剂 FFA通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加剧可抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，从而使血糖升高。该类药物为肉碱脂酰转移酶（CPT）抑制剂，可减少长链脂肪酸的氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖异生，降低血糖。醛糖还原酶抑制剂 托瑞司他、倚帕司他倚帕司他 SNK-860、zenarestat、zopolrestat 主要用于糖尿病并发的外周神经系统病变 该类许多药物体外试验活性很好，动物实验有效，但临床研究中往往缺乏活性。其其 它它 iNOS抑制剂抑制剂：氨基胍 阻止IL-1诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍；IGF-1（胰岛素样生长因子-1）腺苷腺苷A1受体激动剂受体激动剂：SDZ-WAG-914 抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性；胰岛素降解抑制剂胰岛素降解抑制剂：氯喹 减少胰岛素的代偿性分泌，并改善IR；其其 它它 ACEI：卡托普利，治疗1型糖尿病引起的肾病；-受体阻断剂：受体阻断剂：扩血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用；二肽基肽酶二肽基肽酶（DPP-）抑制剂：）抑制剂：西他列汀(sitagliptin)TNF-拮抗剂拮抗剂 减肥药物：减肥药物：西布曲明、奥利司他等。The end 糖尿病时除糖代谢异常外，还有蛋白质和脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦)血糖增高(160mg/dl)尿糖阳性渗透性利尿 多尿、多饮。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多，疲乏无力、体重减轻，为补偿损失的糖份，维持机体活动，患者常易饥、多食消瘦、多食。1型糖尿病 1、免疫介导糖尿病：由于胰腺B细胞发生细胞介导的自