糖尿病与脂肪肝.ppt

1 流行病学流行病学 2178的糖尿病患者患脂肪肝的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病 糖尿病患者 脂肪肝患者 范建高、曾民德脂肪肝2000年 2 流行病学流行病学 另有研究显示：另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群 0%10%20%30%40%50%60%70%普通人群普通人群1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病10-24%63%5%3 脂肪肝的发病机制脂肪肝的发病机制 第一次打击学说第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因 肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积 尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果 在胰岛素抵抗的情况下在胰岛素抵抗的情况下 游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生 肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降 合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降 脂肪在肝细胞沉积 由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素 4 5 脂肪肝的后果脂肪肝的后果 非酒精性脂肪肝的病情演变非酒精性脂肪肝的病情演变 脂肪肝脂肪肝 纤维化纤维化 肝硬化肝硬化 脂肪堆积脂肪堆积致肝肿大致肝肿大 可逆转可逆转 疤痕组织疤痕组织形成形成 疤痕组织疤痕组织无法逆转无法逆转 结缔组织生成结缔组织生成破坏肝细胞破坏肝细胞 病变不可逆转病变不可逆转 6 脂肪肝的后果脂肪肝的后果 15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化 3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗 1515肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化 3 3肝功能衰竭肝功能衰竭 7 脂肪肝的预防及治疗脂肪肝的预防及治疗 健康教育、纠正不良生活习惯健康教育、纠正不良生活习惯 合理膳食合理膳食 加强运动、合理减肥加强运动、合理减肥 药物治疗药物治疗 8 脂肪肝的预防及治疗脂肪肝的预防及治疗 药物治疗药物治疗 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 调整血脂紊乱调整血脂紊乱 减少活性氧的损伤作用减少活性氧的损伤作用 减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量 减少肠源性内毒素血症减少肠源性内毒素血症 修复细胞生物膜修复细胞生物膜-易善复易善复 9 易善复易善复 的历史的历史 1939年，年，Dr.Hans Eikermann 第一次从大豆中提取高纯化地磷脂酰胆碱分子第一次从大豆中提取高纯化地磷脂酰胆碱分子片断，由于其富含必需脂肪酸片断，由于其富含必需脂肪酸亚油酸，因此命名其为“必需”磷脂亚油酸，因此命名其为“必需”磷脂(EPL)1952年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司将年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司将EPL在欧洲投放市场在欧洲投放市场 1957年，年，Prof.Klenk和和Dr.Eikermann从大豆粗磷脂中将磷脂酰胆碱提纯至从大豆粗磷脂中将磷脂酰胆碱提纯至65，并获得了第一个专利。，并获得了第一个专利。1959年，应用柱层析技术将年，应用柱层析技术将EPL进一步纯化，获得进一步纯化，获得第二个专利第二个专利 1981年，年，Dr.Hanz Betzing在高温下用乙醇作溶剂，将大豆粗磷脂通过硅胶柱在高温下用乙醇作溶剂，将大豆粗磷脂通过硅胶柱进行纯化，得到高纯度的磷脂酰胆碱进行纯化，得到高纯度的磷脂酰胆碱 80年代早期，根据年代早期，根据EPL纯化后特定的生化特征，正式将其命名为“多烯磷脂酰纯化后特定的生化特征，正式将其命名为“多烯磷脂酰胆碱”胆碱”(PPC)，并获得国际生物化学命名委员会并获得国际生物化学命名委员会(IUBNC)接受接受 截至截至90年代末，针对年代末，针对PPC的细胞保护作用进行了大量的药理实验的细胞保护作用进行了大量的药理实验(13个体外、个体外、92个体内个体内)及动物实验及动物实验(7种实验动物、种实验动物、28个肝损模型个肝损模型)，并在全世界范围内，并在全世界范围内177个临个临床研究，共床研究，共11033例肝病患者例肝病患者(包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病)入入选，取得了完整的实验及临床资料选，取得了完整的实验及临床资料 10 易善复易善复 在中国的历史在中国的历史 1990年，上海传染病总院和广州市传染病医院进行了“年，上海传染病总院和广州市传染病医院进行了“Essentiale”(英文名英文名)的的临床疗效观察，取得了第一批国内对于慢性乙型肝炎及重症肝炎临床数据临床疗效观察，取得了第一批国内对于慢性乙型肝炎及重症肝炎临床数据 1993年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在中国市场正式上市年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在中国市场正式上市“Essentiale”，中文命名“肝得健”中文命名“肝得健”1997年，遵照中国卫生部有关文件，肝得健更名为“易善力”，英文名不变年，遵照中国卫生部有关文件，肝得健更名为“易善力”，英文名不变 1998年，上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头，年，上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头，10家医院参与下，家医院参与下，对对Essentiale进行了上市后再认证工作，使得其对于慢性肝炎及脂肪肝的治疗效进行了上市后再认证工作，使得其对于慢性肝炎及脂肪肝的治疗效果及安全性得到进一步证实果及安全性得到进一步证实 2000年，年，Essentiale的新一代产品“易善复”在中国上市，其先进的生产工艺、的新一代产品“易善复”在中国上市，其先进的生产工艺、稳定的性能、优良的剂型及可靠的疗效可以更加方便医生的临床使用及满足患稳定的性能、优良的剂型及可靠的疗效可以更加方便医生的临床使用及满足患者需求者需求 2000年，“必需”磷脂年，“必需”磷脂(多烯磷脂酰胆碱的别称多烯磷脂酰胆碱的别称)列入国家基本用药目录列入国家基本用药目录 2003年，易善复胶囊在中国北京合资厂正式分包装，实现了国产化年，易善复胶囊在中国北京合资厂正式分包装，实现了国产化 2005年，易善复（多烯磷脂酰胆碱）列入国家医保用药目录年，易善复（多烯磷脂酰胆碱）列入国家医保用药目录 2005年，易善复针剂将在中国北京合资厂正式分包装年，易善复针剂将在中国北京合资厂正式分包装 11 Carbon 碳 Linoleic acid 亚油酸 Hydrogen 氢 Phosphorus 磷 Polar group=choline 极性基团=胆碱 Oxygen 氧 Linoleic acid 亚油酸 绝大多数多烯磷脂酰胆碱绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸，这是饱和双健的亚油酸，这是“必需必需”磷脂与其他所有磷脂的重要区别磷脂与其他所有磷脂的重要区别。多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子结构例图分子结构例图 1,2-二亚油酰胆碱二亚油酰胆碱(DLPC)多烯磷脂酰胆碱的分子结构多烯磷脂酰胆碱的分子结构 12 易善复易善复 的药代动力学的药代动力学 通过易善复到达机体的磷脂与内源性磷脂酰胆碱通过脂肪酸模式进入机体的方式不同通过易善复到达机体的磷脂与内源性磷脂酰胆碱通过脂肪酸模式进入机体的方式不同,1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱是易善复的主要活性成分，正常情况下不存在于机体二亚油酰磷脂酰胆碱是易善复的主要活性成分，正常情况下不存在于机体 +药物的吸收：药物的吸收：磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)1-酰基溶血磷脂胆碱酰基溶血磷脂胆碱(1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸脂肪酸(FA)磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)脂肪酸辅酶脂肪酸辅酶A(FA)磷脂酶磷脂酶A 溶血溶血PC酰基酰基 转移酶转移酶 甘油磷脂酰胆碱甘油磷脂酰胆碱(GPC)脂肪酸脂肪酸(FA)甘油三酯甘油三酯(TG)Kennedy 通路通路 磷脂酰甘油磷脂酰甘油(GP)胆碱胆碱(C)甘油磷脂酰甘油磷脂酰 胆碱二酯酶胆碱二酯酶 90 50 哺乳动物，口服游离不饱哺乳动物，口服游离不饱和脂肪酸改变内源性磷脂和脂肪酸改变内源性磷脂酰胆碱脂肪酸的效率不及酰胆碱脂肪酸的效率不及50%，所以不能产生在，所以不能产生在1位和位和2位含多不饱和脂肪位含多不饱和脂肪酸的分子酸的分子 13 易善复易善复 药理作用方式药理作用方式 易善复易善复 可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分 易善复易善复 可增加生物膜流动性可增加生物膜流动性 易善复易善复 可调节膜结合酶系统的活性可调节膜结合酶系统的活性 易善复易善复 对脂蛋白代谢的影响对脂蛋白代谢的影响 易善复易善复 对血液流变学的作用对血液流变学的作用 易善复易善复 可转运药物和模拟可转运药物和模拟HDL的作用的作用 易善复易善复 可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体 易善复易善复 对脂质过氧化反应的影响对脂质过氧化反应的影响 易善复易善复 可作为增溶剂可作为增溶剂 易善复易善复 可保护免疫性肝细胞可保护免疫性肝细胞 易善复易善复 可抗细胞纤维化可抗细胞纤维化 14 GSH-R 易善复易善复 15 易善复的药理作用易善复的药理作用 易善复 LPL活性 VLDL分解 TG LCAT活性 HDL摄取胆固醇能力 LDL/HDL GSH-R活性 抗氧化能力 LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R：谷胱甘肽还原酶 VLDL：极低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂 16 易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用 国内一项历时国内一项历时4年的开放随机对照临床研究年的开放随机对照临床研究 185例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断），所有病人治疗前超诊断），所有病人治疗前7天停天停用影响血脂代谢药物。随机分为两组用影响血脂代谢药物。随机分为两组 对照组（对照组（60例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组（易善复组（125例）：上述治疗加易善复口服，每天例）：上述治疗加易善复口服，每天3次，每次次，每次2粒粒 疗程疗程84天天 Med.J.Qilu,Dec.2000,vol.15,No.4 17 易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用 显效显效 B超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善2级级 血脂代谢紊乱明显改善血脂代谢紊乱明显改善 ALT恢复正常恢复正常 肝区胀痛消失或肝功能恢复正常肝区胀痛消失或肝功能恢复正常 有效有效 B超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善1级级 血脂代谢紊乱改善血脂代谢紊乱改善 ALT较疗程前明显下降较疗程前明显下降 肝区胀痛缓解肝区胀痛缓解 无效无效 治疗后各项指标无明显改善或未达到上述标准治疗后各项指标无明显改善或未达到上述标准 18%结论：易善复治疗组有效率（显效、有效及总有率）显著高于对照组，结论：易善复治疗组有效率（显效、有效及总有率）显著高于对照组，统计统计学有显著差异学有显著差异。易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用 19 易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用 在一个随机、双盲实验中，在一个随机、双盲实验中，30例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易善复治疗治疗善复治疗治疗4周后，易善复组中患者血清周后，易善复组中患者血清r-GT（r 谷氨酰转肽酶）谷氨酰转肽酶）与与对照组相比有明显降低对照组相比有明显降低 治疗治疗6个月后，易善复组中患者肝脏明显缩小，肝细胞脂肪变性好个月后，易善复组中患者肝脏明显缩小，肝细胞脂肪变性好转，组织学评价改善明显