生殖发育毒性作用.ppt

生殖发育毒性生殖发育毒性 畸胎学（古代）畸胎学（古代）现代实验畸胎学（十九世纪）现代实验畸胎学（十九世纪）发育毒理学（二十世纪）发育毒理学（二十世纪）第一节第一节 概概 述述 Teratology(畸胎学畸胎学)来自于希腊语来自于希腊语monster(怪胎怪胎)，即即 teras(畸胎畸胎)。1651年，年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育起因于器官或结构的不完全发育。物理化学因素物理化学因素 鸡蛋 畸形小鸡：畸形小鸡：神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等 作用时间作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要更重要。致畸作用因素致畸作用因素 电离辐射电离辐射 化学物和药物化学物和药物 病毒细菌感染病毒细菌感染 吸烟酗酒吸烟酗酒 母体代谢失调母体代谢失调 反应停反应停(thalidomide)事件事件 孕妇的理想选择？孕妇的理想选择？1953年，联邦德国一家名为年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司研究人员发现，的制药公司研究人员发现，反应停（沙立度胺）反应停（沙立度胺）具有一定的镇静安眠作用，而且具有一定的镇静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。的妊娠呕吐疗效极佳。1957年年10月月1日该公司将反应停正式推日该公司将反应停正式推 向市场。向市场。当时反应停成了当时反应停成了“孕妇孕妇 的理想选的理想选择择”，在欧，在欧 洲、亚洲、亚洲、非洲和南美洲洲、非洲和南美洲被医生大被医生大 量处方给量处方给孕妇以治疗孕妇以治疗 妊娠呕妊娠呕吐。吐。科学家们在研制反应停时，科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。如此可怕的副作用。令人恐怖的副作用令人恐怖的副作用 到了到了1960年，欧洲的年，欧洲的医生医生 们开始发现，本们开始发现，本地区畸形婴儿的出生地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴率明显上升。这些婴儿有的是儿有的是四肢畸四肢畸 形形(主要是双上肢的短主要是双上肢的短肢畸形肢畸形)，有的是，有的是腭腭裂裂，有，有 的是的是盲儿盲儿或或聋聋儿儿，还有，还有 的是的是内脏畸内脏畸形。形。调查显示，调查显示，在在第第 34 50天天是反应停作用的敏感期是反应停作用的敏感期。在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷出生缺陷。支付巨额赔偿金支付巨额赔偿金 1970年年4月月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付公司同意向控方支付总额总额1.1亿德国马克的赔偿金。亿德国马克的赔偿金。一、生殖发育毒性作用的特点和影响因素一、生殖发育毒性作用的特点和影响因素 （一）发育各阶段发育毒性作用的特点（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1 1、着床前期着床前期 2 2、器官形成期器官形成期 3 3、胎儿期胎儿期 4 4、围生期和出生后的发育期围生期和出生后的发育期 1 1、着床前期、着床前期 事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床。形成及着床。时间：人类为受精后的第时间：人类为受精后的第11111212天；啮齿类动物为最初的天；啮齿类动物为最初的天。天。特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第着床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第2.52.5天、天、3.53.5天和天和4.54.5天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。这一发育阶段被称为这一发育阶段被称为早期不易感期早期不易感期。2 2、器官形成期、器官形成期 事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。时间：人类为第时间：人类为第38周；啮齿类动物为第周；啮齿类动物为第13周。周。特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。或胚胎死亡。这一发育阶段被称为这一发育阶段被称为致畸敏感期致畸敏感期或或致畸作用危险期致畸作用危险期（critical periodcritical period）。不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。表现不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。表现为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。一天染毒可引起多个器官受损。人类胚胎的致畸敏感期人类胚胎的致畸敏感期 着床前期 器官形成期 胎儿期 1 3 6 4 5 2 12 11 10 9 8 7 38 20 中枢神经系统 心 耳 眼 上肢 下肢 唇 牙 腭 致畸敏感度高 致畸敏感度低 外生殖器 同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。小鼠孕第小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。缺趾、无趾。大鼠静脉注射硝酸铅，第大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第天引起后部畸形，第10天可引天可引起大鼠死亡。起大鼠死亡。事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。时间：人类是从第时间：人类是从第5656-5858天起，直到分娩。天起，直到分娩。特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。经胎盘致癌和偶见死胎。3 3、胎儿期、胎儿期 此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。神经行为发育异常和儿童期肿瘤。围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T T细胞、细胞、B B细胞细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。永久性地损伤机体的免疫系统。许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。自主和认知等方面的影响。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。4 4、围生期和出生后的发育期、围生期和出生后的发育期 （二）生殖发育毒性的物种差异（二）生殖发育毒性的物种差异 发育阶段致畸效应的特异性发育阶段致畸效应的特异性：胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不同的敏胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不同的敏感性。有性生殖动物的着床前胚泡对致死作用较为易感，感性。有性生殖动物的着床前胚泡对致死作用较为易感，对致畸作用较差。在胚胎发育后期和新生儿期的发育毒对致畸作用较差。在胚胎发育后期和新生儿期的发育毒性表现为性表现为:生长迟缓、神经、内分泌及免疫系统机能的改生长迟缓、神经、内分泌及免疫系统机能的改变。胎儿对致死作用的易感性较胚胎为低。变。胎儿对致死作用的易感性较胚胎为低。致畸的物种个体差异致畸的物种个体差异：任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异，任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异，在致畸作用中较突出。例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸在致畸作用中较突出。例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家免和仓鼠并不致畸。农药敌枯双对大鼠致畸作用作用，对家免和仓鼠并不致畸。农药敌枯双对大鼠致畸作用明显，但未得到人群调查的证实资料。同一物种不同品系对明显，但未得到人群调查的证实资料。同一物种不同品系对一种致畸物敏感性的差别很大，反应停和脱氢皮质酮都有这一种致畸物敏感性的差别很大，反应停和脱氢皮质酮都有这种现象。种现象。可能由于同一致畸物在不同物种和同一物种的不同品系动可能由于同一致畸物在不同物种和同一物种的不同品系动物的代谢过程有一定差异；也可能由于致畸物主要是通过物的代谢过程有一定差异；也可能由于致畸物主要是通过母体胎盘作用于胚胎，而不同物种动物胎盘构造也不相同。母体胎盘作用于胚胎，而不同物种动物胎盘构造也不相同。这些差异可能是由于遗传因素，即基因型差异。这些差异可能是由于遗传因素，即基因型差异。为什么会出现物种及种间差异？为什么会出现物种及种间差异？（三）生殖发育毒性的剂量反应关系模式：（三）生殖发育毒性的剂量反应关系模式：A.A.正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在，但较高剂量下正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在，但较高剂量下几乎引起全窝胚胎死亡。这种类型较常见，此类化学物低几乎引起全窝胚胎死亡。这种类型较常见，此类化学物低剂量下主要导致生长迟缓，随剂量的增加，导致畸形和死剂量下主要导致生长迟缓，随剂量的增加，导致畸形和死胎。多为细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药及很多致胎。多为细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药及很多致突变物。突变物。B.B.在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致畸胎儿常同时出现生长迟缓。当剂量增加到远远超过全窝畸形畸胎儿常同时出现生长迟缓。当剂量增加到远远超过全窝畸形时才出现胚胎死亡，后者的剂量范围常常与明显的母体毒性剂时才出现胚胎死亡，后者的剂量范围常常与明显的母体毒性剂量范围重叠。这种模式表示受试物有高度致畸作用，较少见，量范围重叠。这种模式表示受试物有高度致畸作用，较少见，如沙立度胺、糖皮质类固醇等。如沙立度胺、糖皮质类固醇等。生殖发育毒性的剂量反应关系模式：生殖发育毒性的剂量反应关系模式：C.C.只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。往往生长迟缓只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。往往生长迟缓先出现，曲线较平缓，较大剂量时才出现胚胎死亡，其曲线先出现，曲线较平缓，较大剂量时才出现胚胎死亡，其曲线较陡，接近于较陡，接近于“全或无全或无”。表明胚胎存活有明显的界限。这。表明胚胎存活有明显的界限。这类化学物，可被认为是有胚胎毒性（包括胚胎致死性）的，类化学物，可被认为是有胚胎毒性（包括胚胎致死性）的，但不具有致畸作用。但不具有致畸作用。生殖发育毒性的剂量反应关系模式：生殖发育毒性的剂量反应关系模式：二、母体毒性与生殖发育毒性二、母体毒性与生殖发育毒性（一）母体因素对生殖发育毒性的影响：一）母体因素对生殖发育毒性的影响：母体毒性：母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。表现为增重减慢、功能异常、临床