照亮胰岛素背光面.ppt

低血糖低血糖-胰岛素治疗的“背光面”胰岛素治疗的“背光面”上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市内分泌代谢病临床医学中心上海市内分泌代谢病临床医学中心 上海市内分泌代谢研究所上海市内分泌代谢研究所 宁光宁光 内容内容 引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估 低血糖的背景知识 低血糖事件的防治策略 从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势 结语 从从20072007年年ADA BantingADA Banting奖奖SherwinSherwin教授的教授的大会发言说起：照亮胰岛素的大会发言说起：照亮胰岛素的“背光面背光面”Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、Joslin糖尿病学的冠名著者Dr.Elliot Joslin 1922年在评价胰岛素时指出：“一种作用强大的药物，存在好、坏两面”85年后的今天，尽管人类在胰岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效”药物仍然存在着一个“背光”面低血糖反应。关注胰岛素不为人知的另一面关注胰岛素不为人知的另一面 Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心 Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 低血糖的重要性被低估低血糖的重要性被低估 使用胰岛素的障碍使用胰岛素的障碍 肥胖肥胖 病人体重增加 患者认为患者认为 注射胰岛素说明疾病加重-末路 医生认为医生认为 胰岛素仅是针对某些特殊人群 对顺应性差的病人是一种“威胁”多次注射多次注射 老年患者老年患者 影响生活影响生活 按时进餐 顺应性顺应性“控制良好”控制良好”医生不愿换药 OAD的选择增多的选择增多 胰岛素增敏剂 注射注射 患者恐惧注射患者恐惧注射 宁愿选择宁愿选择OAD 低血糖的危险低血糖的危险 在胰岛素泵应用之初的研究证在胰岛素泵应用之初的研究证实住院患者胰岛素泵平均血糖实住院患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于及血糖波动均降低，并且由于模拟人体生理性胰岛素分泌，模拟人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险因此未增加低血糖风险 然而，患者出院后“阴影”出现了然而，患者出院后“阴影”出现了 虽然胰岛素泵极大的改善了血糖控虽然胰岛素泵极大的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到人吃惊的是，患者完全没有意识到 Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007 未感知低血糖未感知低血糖 1925年，Dr.Frederick 在其Banting奖演讲中就已经明确指出：血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高的血糖阈值偏高 血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏低时的血糖阈值偏低 Frederick G,banting,nobel lecture.1925 未感知低血糖并非新现象未感知低血糖并非新现象 内容内容 引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估 低血糖的背景知识 低血糖事件的防治策略 从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势 结语 低血糖：生化指标 正常人：血糖2.5-3.0mmol/L 糖尿病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L 低血糖症：生化指标+临床表现多数患者属于此类 血糖2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床症状和体征 低血糖反应：临床名词 易发生于血糖迅速下降时 指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多 2.8 mmol/L,亦可不低 低血糖的相关定义低血糖的相关定义 1.ADA低血糖工作组2005年报告 低血糖的发生率低血糖的发生率 1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周 强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达7080 新诊断T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3 Mohammad Saleh,et al.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.胰岛素使用不当或过量 口服降糖药使用不当或过量 食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量 过量运动(时间过长、突然)情绪不稳或骤变 过量饮酒，尤其是空腹饮酒 肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低 糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时 肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭 发生低血糖的常见原因发生低血糖的常见原因 低血糖的生理、病理生理表现低血糖的生理、病理生理表现 正常人对葡萄糖的轻微下降很敏感正常人对葡萄糖的轻微下降很敏感 Zammitt and Frier.Diabetes Care,2005,28(12):2948-61 0 5.0 抑制内源性胰岛素分泌抑制内源性胰岛素分泌 4.6mmo/L 拮抗激素分泌拮抗激素分泌 胰高血糖素胰高血糖素 肾上腺素肾上腺素 3.8mmo/L 出现低血糖症状出现低血糖症状 自主神经症状自主神经症状 3.2-2.8mmol/L 神经生理功能异常神经生理功能异常 唤醒障碍唤醒障碍 3.0-2.4mmol/L 认知功能异常认知功能异常:不不 能完成复杂任务能完成复杂任务 2.8mmol/L 脑电图开始脑电图开始 发生变化发生变化 2.0mmol/L 严重的低血糖严重的低血糖 患者发生意识障碍、患者发生意识障碍、惊厥及昏迷惊厥及昏迷 9 Hrs.Type 1 on 70/30 Regimen 2 2型糖尿病患者的夜间未感知低血糖型糖尿病患者的夜间未感知低血糖 3:00 6:00 9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 0 5.6 11.1 16.7 时间时间 血糖（血糖（mmol/dL)时间时间 （mmol/L)mmol/L)200620069 91111 20062006-9 9-1212 20062006-9 9-1313 20062006-9 9-1414 20062006-9 9-1515 平均值平均值 7.57.5 5.25.2 6.36.3 5.55.5 5.95.9 最小最大值最小最大值 2.22.2-15.015.0 2.22.2-12.412.4 2.22.2-13.313.3 2.22.2-13.813.8 2.22.2-15.015.0 标准差标准差 3.63.6 2.52.5 3.03.0 3.03.0 3.03.0 临床特征：男性临床特征：男性 4 4例，女性例，女性3 3例，例，年龄年龄59591212岁，岁，BMI BMI 24.924.92.0 kg/m2.0 kg/m2 2，HbAHbA1 1c c 6.736.730.28%0.28%10%10%（7 7例）患者共发生例）患者共发生1010次低次低血糖事件，持续时间为血糖事件，持续时间为4545（35 35 205 205）minmin 其中其中80%80%（8 8次）发生在夜间，次）发生在夜间，40%40%（4 4次）低血糖事件中血次）低血糖事件中血糖糖2.8 mmol/L2.8 mmol/L 1414 时间时间 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 0:000:00 4:004:00 8:008:00 12:0012:00 16:0016:00 20:0020:00 血糖血糖(mmol/L)新诊断新诊断2 2型糖尿病患者的未感知低血糖型糖尿病患者的未感知低血糖 DCCTDCCT所有低血糖事件中所有低血糖事件中:一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察 另一半在清醒状态，但仍有一半患者未察觉另一半在清醒状态，但仍有一半患者未察觉 研究发现研究发现:未感知低血糖与夜间自主神经的兴奋性降低有未感知低血糖与夜间自主神经的兴奋性降低有关！关！“睡眠”与未感知低血糖睡眠”与未感知低血糖 所以睡眠时更容易发生未感知低血糖！所以睡眠时更容易发生未感知低血糖！T2DMT2DM：夜间未感知低血糖（：夜间未感知低血糖（CGMSCGMS）3:00 6:00 9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 0 5.6 11.1 16.7 血糖（血糖（mmol/dL)22.2 研究发现：已有葡萄糖调节障碍，和交感神经-肾上腺髓质反应缺陷的情况下，大量运动有可能促进HAAF患者发生未感知低血糖！运动可以增加胰岛素敏感性，减少血去甲肾上腺素、肾上腺素和胰高糖素水平，增加发生低血糖危险！所以运动更容易发生未感知低血糖！所以运动更容易发生未感知低血糖！“运动”与未感知低血糖运动”与未感知低血糖-5,05,0 0,00,0 5,05,0 10,010,0 15,015,0 20,020,0 12:0012:00 4:004:00 8:008:00 12:0012:00 4:004:00 8:00 PM8:00 PM 12:00 AM12:00 AM 3,2 mmol/l3,2 mmol/l 运动运动 T2DMT2DM：运动后未感知低血糖：运动后未感知低血糖 女性在持续空腹后血糖下降程度较男性更低 低血糖钳夹试验时，女性血中去甲肾上腺素水平较低 以上这些变化有可能与性激素有关 所以女性对未感知低血糖的反应较低！所以女性对未感知低血糖的反应较低！“性别”与未感知低血糖性别”与未感知低血糖 T1DM T2DM SH发生率发生率6倍倍 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 SH发生率发生率9倍倍 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 事件事件/病人病人/年年 事件事件/病人病人/年年 有感知的低血糖有感知的低血糖 无症状的低血糖无症状的低血糖 有感知的低血糖有感知的低血糖 无症状的低血糖无症状的低血糖 1.Gold A.E.et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al.Diabetic Med 20；1016-1012,2003 未感知低血糖增加了未感知低血糖增加了 严重低血糖严重低血糖(SH)(SH)的发生危险的发生危险 2.83 0.48 0.22 2.15 1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1 心血管系统 神经系统 其它：眼睛、肾脏 社会活动（学习、就业等）低血糖的危害低血糖的危害 1.Mohammad Saleh,et al.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.低血糖患者各种死亡率均偏高低血糖患者各种死亡率均偏高*P0.02 *P6h 永久性脑损害 低血糖导致神经缺糖性损害低血糖导致神经缺糖性损害 廖二元 内分泌学 2001:1639 Driesen N,et al.Neurosci Res.2006 血糖正常血糖正常 低血糖低血糖 听觉兴奋 视觉兴奋 轻轻-中度低血糖降低中度低血糖降低 大脑视觉和听觉皮层局部活性大脑视觉和听觉皮层局部活性 Abi-Saab W,et al.J Cerebral Blood F