炎症性肠病进展的幻灯.ppt

炎症性肠病及研究进展炎症性肠病及研究进展 北京大学第三医院北京大学第三医院 顾芳顾芳 【定义定义】炎症性肠病炎症性肠病（InflammatoryInflammatory BowelBowel Disease,IBDDisease,IBD）l l 是一组是一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病 l l 包括溃疡性结肠炎包括溃疡性结肠炎（UlcerativeUlcerative Colitis,UCColitis,UC）和克和克隆病隆病（CrohnCrohns s DiseaseDisease，CDCD）。二者在病因二者在病因、发病发病机制及临床表现有许多相似之处机制及临床表现有许多相似之处。【概况概况】l 欧 美 多 见欧 美 多 见，西 方 国 家西 方 国 家 UC 的 发 病 率 稳 定 在的 发 病 率 稳 定 在10/100000，CD的发病率呈上升趋势的发病率呈上升趋势，目前为目前为57/100000。我国少见我国少见，近年有发病有上升趋势近年有发病有上升趋势 l l 年轻人年轻人多见多见，发病年龄多在发病年龄多在1530岁岁。性别无差性别无差异异 l l 终生复发倾向终生复发倾向 l l 近年近年IBDIBD的研究报告日渐增多，在病因与发病机的研究报告日渐增多，在病因与发病机制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展 【病因与发病机制病因与发病机制】l 一直是医学界的研究热点一直是医学界的研究热点 l 迄今未完全明确迄今未完全明确，多认为是多因素相互多认为是多因素相互作用所致作用所致，属肠道免疫炎症性疾病属肠道免疫炎症性疾病 l 发病机制假设：感染发病机制假设：感染、饮食等因素作用饮食等因素作用于易感人群于易感人群，使肠免疫反应过度亢进导使肠免疫反应过度亢进导致肠粘膜损伤致肠粘膜损伤 一、微生物因素一、微生物因素 l IBDIBD与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性肠炎相似；肠炎相似；用转基因方法造成免疫缺陷的动用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型物模型,在无菌状态下不能诱发与在无菌状态下不能诱发与IBD相似的相似的肠道病变肠道病变 l l 细菌、病毒、真菌等中细菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一特异微迄今未找到某一特异微生物病原与生物病原与IBD有恒定关系有恒定关系 l l 病原微生物可能是本病的促发因素病原微生物可能是本病的促发因素 二二、环境和遗传因素：环境和遗传因素：IBDIBD具有一定遗传易感性具有一定遗传易感性，是涉是涉及多基因的疾病及多基因的疾病 l l 家庭聚集现象：家庭聚集现象：IBDIBD患者的亲属发病率高于普通患者的亲属发病率高于普通人群人群，CDCD高于高于3030倍倍，UCUC约高约高1515倍；单卵双生子同倍；单卵双生子同患率患率高于高于双卵双生子双卵双生子 l l 种族和移民的发病率：不同种族及不同地理位置种族和移民的发病率：不同种族及不同地理位置IBDIBD的发病率和患病率有很大的差别；亚洲移民及的发病率和患病率有很大的差别；亚洲移民及其后代移居欧美后其后代移居欧美后，其其IBDIBD的易感性增加的易感性增加 lIBDIBD与免疫遗传性疾病：某些与免疫遗传性疾病：某些IBDIBD患者常伴发与患者常伴发与遗传基因相关的疾病遗传基因相关的疾病 lIBDIBD相关基因：相关基因：HLAHLA-类抗原基因：类抗原基因：HLAHLA-DRDR2 2、-DRDR9 9、DRBDRB1 1*01030103与与UCUC呈正相关呈正相关，-DRDR4 4与与UCUC呈负相关；呈负相关；-DRDR7 7、DRBDRB3 3*03010301、-DQDQ4 4与与CDCD呈正相关呈正相关，-DRDR2 2、-DRDR3 3、-DRDR4 4与与CDCD呈负相关呈负相关 细胞因子基因：细胞因子基因：TNFTNF-、ILIL-1 1、ILIL-1 1rara、ILIL-1010、ILIL-4 4R R、ILIL-6 6、细胞间粘附分子细胞间粘附分子（ICAMICAM）-1 1等基等基因与因与IBDIBD有关有关 IBDIBD易感基因：易感基因：CDCD的易感基因位于第的易感基因位于第1616条染色体条染色体，UCUC的易感基因的易感基因位于第位于第2、6号染色体；尚有研究号染色体；尚有研究发现发现IBD的易感基因位于的易感基因位于1p、3q、4q、7、10、12、22号染色体号染色体。易感基因的进一步确定及定易感基因的进一步确定及定位有待研究位有待研究 三、三、免疫因素免疫因素 l l 损伤机理：损伤机理：促促发因素作用于易感者，激发肠粘膜发因素作用于易感者，激发肠粘膜 免疫炎症反应亢进免疫炎症反应亢进并并释放出抗体、细胞因子及炎症释放出抗体、细胞因子及炎症 介质介质组织破坏与炎性病变组织破坏与炎性病变 l l 致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为IBDIBD的的 一个重要发病机制。一个重要发病机制。CDCD的的T T细胞常显示效应功能增细胞常显示效应功能增 强，是一种强，是一种THTH1 1细胞优势应答的疾病细胞优势应答的疾病THTH1 1型炎症型炎症 ，UCUC的的T T细胞反应趋于低下，倾向于细胞反应趋于低下，倾向于THTH2 2 型炎症型炎症 l l 促发免疫炎症反应的原因：观点不同促发免疫炎症反应的原因：观点不同 (1)(1)微生物病原微生物病原:迄今未能完全证实迄今未能完全证实(2)(2)结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进入肠粘膜，引发入肠粘膜，引发抗原特异性免疫反应抗原特异性免疫反应 (3)(3)自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据 在在IBD患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞、内皮细胞内皮细胞、中性粒细胞中性粒细胞、胰液蛋白胰液蛋白、热休克蛋白热休克蛋白等一系列自身抗体等一系列自身抗体，并发现了一些抗细菌并发现了一些抗细菌、病毒病毒抗原及抗食物抗原的抗体抗原及抗食物抗原的抗体 核 旁 型 抗 中 性 粒 细 胞 抗 体核 旁 型 抗 中 性 粒 细 胞 抗 体（p e r i n u c l e a r antineutraphil cytoplasmic antibodies,pANCA）：UC患者血清中的检出率多在患者血清中的检出率多在70-80%,且存在于且存在于原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎类风湿性关节炎、自身免自身免疫性肝炎患者疫性肝炎患者，CD及正常人多及正常人多 30；尚未发现；尚未发现pANCA致病的明确证据致病的明确证据 多认为多认为pANCA可能不参与致病可能不参与致病，可能为肠炎的结可能为肠炎的结果或遗传易感性的标志物果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明其真正意义尚待阐明 系统性表现 黏附分子 纤维母细胞 CD4 淋巴细胞 中性粒细胞（恶心、发热等）（ICAM-1，激活 刺激 激活 E-选择素）中性粒细胞 TGF-肥大细胞及 趋化及移动 IGF-1 浆细胞激活 纤维化 炎症TNF-IL-1 IL-8 巨噬细胞 溃疡 诱发物质 M细胞 四、其他因素四、其他因素 包括饮食、精神心理因素、过量吸包括饮食、精神心理因素、过量吸烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用NSAIDs及及免疫功能紊乱等免疫功能紊乱等 【临床表现临床表现】l 起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交替替 l 可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作或加重或加重 l 临床表现与病变范围、病型及病期等有关临床表现与病变范围、病型及病期等有关 临床表现：（临床表现：（1）消化系统表现：主要包括腹痛、腹）消化系统表现：主要包括腹痛、腹泻、脓血便、腹部包块、泻、脓血便、腹部包块、瘘管形成、肛周病变等；瘘管形成、肛周病变等；（2）多种肠外表现；（）多种肠外表现；（3）全身表现：发热及营养）全身表现：发热及营养障碍等障碍等 体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并发症的体征发症的体征 并发症：主要包括并发症：主要包括中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变 【辅助检查辅助检查】l 包括实验室检查包括实验室检查(血、粪便血、粪便)、X线腹平片、结线腹平片、结肠镜检查及肠镜检查及X线钡剂灌肠等线钡剂灌肠等 l 粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，应至少连续应至少连续3次行大便常规与培养及有关寄生次行大便常规与培养及有关寄生虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及阿米巴、血吸虫等寄生虫感染阿米巴、血吸虫等寄生虫感染 【IBDIBD的诊断的诊断】IBDIBD 无无 特 异 性 诊 断 指 标特 异 性 诊 断 指 标，需 排 除需 排 除 各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断 一一、诊断标准诊断标准 l诊断标准：中华医学会消化病学分会曾先后于诊断标准：中华医学会消化病学分会曾先后于19781978年年（第一次全国消化病学术会议第一次全国消化病学术会议，杭州杭州）及及 19931993年年（全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会，太原太原）制定出关于制定出关于IBDIBD的诊断标准及疗效标准的诊断标准及疗效标准 l20002000年全国年全国IBDIBD学术研讨会学术研讨会（成都成都）对对IBDIBD的诊断标的诊断标准及疗效标准作了进一步修改准及疗效标准作了进一步修改 （一一）、UC的诊断标准的诊断标准（2000年成都会议年成都会议）临床表现：有持续或反复发作的腹泻临床表现：有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴粘液脓血便伴 腹痛腹痛、里急后重和不同程度的全身症状里急后重和不同程度的全身症状。可有关节可有关节、皮肤皮肤、眼眼、口及肝胆等肠外表现口及肝胆等肠外表现 结肠镜检查：病变多从直肠开始结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性呈连续性、弥漫性弥漫性 分布分布。表现为：表现为：粘膜血管纹理模糊粘膜血管纹理模糊、紊乱紊乱，充血充血、水肿水肿、质脆质脆、出血及脓性分泌物附着出血及脓性分泌物附着，常见粘膜粗糙常见粘膜粗糙，呈细颗粒状；呈细颗粒状；病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；慢性病变者可见结肠袋变浅慢性病变者可见结肠袋变浅、变钝或消失变钝或消失，假假息肉及桥形粘膜等息肉及桥形粘膜等 钡剂灌肠检查：主要改变为：钡剂灌肠检查：主要改变为：粘膜粗乱及粘膜粗乱及（或或）颗粒样改变；颗粒样改变；肠管边缘呈锯齿状或毛肠管边缘呈锯齿状或毛刺样刺样，肠壁多发小充盈缺损；肠壁多发小充盈缺损；肠管短缩肠管短缩，结结肠袋消失呈铅管样肠袋消失呈铅管样 粘膜病理学检查：粘膜病理学检查：活动期：活动期：固有膜内弥漫性固有膜内弥漫性、慢性炎性细胞及中慢性炎性细胞及中性粒细胞性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；嗜酸性粒细胞浸润；隐窝急性炎性