炎症介质与细胞因子.ppt

炎症介质与细胞因子炎症介质与细胞因子 重症医学科 杨丽丽 SIRS 感染 败血症 SIRS是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome）其它 其他 烧伤 胰腺炎 细菌 真菌 创伤 病毒 寄生虫 SIRSSIRS的的临床表现临床表现 (1)(1)体温体温 :38:38或或 3690/min:90/min；(3)(3)呼吸增快呼吸增快 :20/min:20/min或过度换气或过度换气PaC0232mmHg(4.3kPa)PaC0212:12109/L109/L或或40.10)0.10。感染、创伤等病因 组织损伤 补体激活（C3a、C5a和C5b-9）白细胞贴壁、粘附和瘀滞 巨噬细胞激活 PGE2、白三烯B4、血栓素等 呼吸爆发 活性氧生成 攻击细胞膜 血管内皮损伤 蛋白水解酶释放（弹力酶、胶原酶、组织蛋白酶等）TNF、IL-1、PAF等 全身炎症反应综合征 一、炎症细胞激活和炎症介质的异常释放 炎症反应的基本因素：炎症细胞：巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、血小板、内皮细胞 炎症介质：TNF、IL、PAF、LTs、PGs、粘附分子、自由基、溶酶体酶、蛋白酶、缓激肽、补体系统。它们之间形成瀑布样连锁反应，使炎症反应失控。靶细胞：器官或系统的实质细胞、上皮细胞 效应：微循环障碍和内脏器官代谢功能和形态损伤；凝血功能紊乱、微血管微血栓形成。炎症细胞激活（activiation of inflammatory cells）中性粒细胞、单核-巨噬细胞、血小板、内皮细胞 细胞变形脱颗粒 分泌炎症介质 表达粘附分子 炎症细胞激活 炎症介质的泛滥 在炎症过程中由细胞释放或由体液产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质（inflammatory mediators）炎症介质的特点：来源于细胞或血浆 通过受体介导或激活发挥作用 可使靶细胞产生第二级炎症介质 一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有潜在的致损伤能力 二、炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 活性氧代谢产物 细胞因子 细胞因子（cytokine）是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的总称。细胞因子都是低分子量蛋白质 主要由免疫细胞分泌，在炎症及免疫反应过程调节反应的幅度及持续时间。通过靶细胞表面的高亲和受体作用，多个细胞因子相互作用于受体形成 细胞因子网络 不同于内分泌激素,它产生作用为局部性及短暂性。作用强,低浓度即显示生物学效应。多种细胞因子有刺激生长及增强机体功能等调节作用，而导致免疫及炎症 反应增强,而IFN-及TNF-产生低调节作用。细胞因子按功能分类 六大类（按功能分类）：白细胞介素（interleukins，ILs）干扰素(interferon，IFN)肿瘤坏死因子（tumor necrosis factorTNF）集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)趋化因子（chemokines）生长因子（growth factor，GF）细胞因子的生物学活性 介导天然免疫 介导天然免疫的细胞因子主要由单核-巨噬细胞分泌，表现抗病毒和细菌感染的作用。I型干扰素、IL-15和IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。TNF、IL-1、IL-6和趋化因子又被称为前炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。介导和调节特异性免疫应答 介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。诱导凋亡 激活诱导的细胞凋亡是一种重要的免疫应答负调节机制。刺激造血 TNFTNF 主要由活化的单核-巨噬细胞分泌，具有高亲和力的TNF受体存在于肝、肾、肺、肠、肌肉及多种细胞表面。它有多种生物学效应,它对血管内皮细胞、白细胞、单核巨噬细胞、破骨细胞、滑膜细胞等具有广泛的调节效应。启动瀑布式炎症级联反应 参与组织细胞损伤 激活凝血系统和补体系统 参与创伤后的高代谢 高浓度-内分泌效应 （1）作为内源性致热源，可直接作用于下丘脑神经元而引起 发热，可激活嗜中性粒细胞的作用。（2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；（3）促进嗜中性粒细胞脱颗粒，产生超氧阴离子、过氧化氢，增加对血管内皮细胞的粘附。（4）引起代谢紊乱，导致恶液质；（5）介导内毒素致感染性休克。（6）促进内皮细胞表面产生促凝因子，而抑制内皮细胞产生抗 凝活性的蛋白C，从而使内皮细胞表面由抗凝表面转化为促凝表面，引起全身弥漫性血管内凝血，在局部引起组织坏死。（7）抑制骨髓造血干细胞的分裂；IL-6 T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞均可产生IL-6，因而作用靶细胞广泛，从而在细胞因子网络中发挥多种效应，如：T细胞、B细胞刺激因子，参与免疫调节；诱导肝细胞合成急性期反映蛋白，刺激肝脏合成纤维蛋白原等血浆蛋白，参与促凝反应；刺激造血；防御作用等。血浆IL-6水平可作为细胞因子级联反应激活的一个标志，反映宿主炎症反应与疾病严重程度的相关度，可作为反映脓毒症预后的一个指标。IL-1 主要由活化的单核-巨噬细胞产生，可通过多种途径发挥广泛生物学效应，在免疫应答和炎症反应过程中起重要作用。作为内源性致热源，引起发热；参与免疫应答，并刺激靶细胞产生多种细胞因子；参与炎症反应（促进单核巨噬细胞和血管内皮细胞合成多种细胞因子、粘附分子等多种炎症介质，促进合成急性期反应蛋白等作用）；促进伤口愈合。INF 单核细胞分泌INF 成纤维细胞分泌INF 活化T细胞/NK细胞分泌 型干扰素 激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、血管内皮细胞产生生物学活性。I型干扰素 炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 活性氧代谢产物（一）组胺（一）组胺（histamine）：广泛分布于各种组织中，以肺、肠、皮肤含量最高。肥大细胞、嗜碱性粒细胞的颗粒中、血小板、坏死组织均可产生组氨。引起肥大细胞脱颗粒的因素：创伤、寒冷、热等物理因素，与抗体结合所致的免疫反应，补体片断（C3a和C5a），白细胞来源的组胺释放蛋白，神经多肽，细胞因子（白细胞介素-1、白细胞介素）等。一、血管活性胺类 在细胞膜上至少存在有3种组胺受体亚型，即H1、H2、H3受体。组胺作用于不同的受体，可产生甚至完全相反的生物学效应。H1 环磷酸鸟苷 血管内皮细胞收缩 细动脉扩张、细 静脉通透 H2 环磷酸腺苷 引起平滑肌松弛，尤其是调节免疫 应答而发挥抗炎作用 H3能反馈性地抑制组胺的合成和释放 作用时间短，易被组胺酶灭活。炎症早期出现。组胺还能使支气管、小肠平滑肌收缩痉挛；促进粘液腺分泌，有致痛作用等。促进组织生长和修复（二）（二）5 5羟色胺羟色胺 存在主要在哺乳动物消化道胃腺、肠腺上皮细胞之间的嗜银细胞内，血小板、中枢神经组织、受损伤的组织细胞也可释放。作用同组胺，使血管壁通透性，还能引起痛觉反应。使血管通透性增大的作用比组胺大。二、血管活性酸性脂类二、血管活性酸性脂类 血管活性酸性脂类是花生四烯酸的代谢产物，有前列腺素（PG）和白细胞三烯（LT）。花生四烯酸是二十碳不饱和脂肪酸，正常存在于细胞膜磷脂内。在炎症刺激如化学、物理和其它炎症介质作用下，细胞的磷脂酶被激活，而从膜磷脂释放出花生四烯酸。在炎症时，嗜中性粒细胞的溶酶体是磷脂酶的重要来源。分解代谢途径 环氧化酶途 前列腺素 脂质氧化酶途径 白细胞三烯 （一）白细胞三烯酸 作用增强血管通透性；是强有力的白细胞趋化因子和血小板凝聚因子；可使血管收缩、引起平滑性收缩，使支气管痉挛 但这些作用不是同时相的，它们通过不同角度参与炎症。（二）前列腺素 作用扩张毛细血管、增强通透性，吸引白细胞游出；增强组织胺、缓激肽的致痛作用；热原（发热时，脑脊髓液中PG增多）；能增强胶原生物合成，促进炎区纤维化。PG在低浓度时，促炎作用；药理剂量时，抑炎作用。阿斯匹林、消炎痛、水杨酸钠等抗炎剂有抑制PG合成作用；肾上腺糖皮质激素抑制PG的合成和释放。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 活性氧代谢产物 白细胞游出是炎症反应的最重要指征，白细胞从血管内到血管外游出包括白细胞边集、粘着、游出等阶段，粘附分子在白细胞粘着过程起重要作用。粘附分子包括：选择蛋白类、免疫球蛋白类、整合蛋白类、粘液样糖蛋白类。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 活性氧代谢产物 活性氧代谢产物：主要来自嗜中性粒细胞和单核细胞 功能：损伤血管内皮细胞导致血管通透性增加；灭活抗蛋白酶（如可灭活1抗胰蛋白酶），导致蛋白酶活性增加，可破坏组织结构成分，如弹力纤维；损伤红细胞或其它实质细胞。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 氧自由基与NO 补体系统补体系统(complement system)是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。在炎症的复杂环境中，激活补体有来自三大方面的因素：来自病源微生物，其抗原与抗体结合，通过经典途径激活；内毒素通过旁路途径激活。坏死组织释放的酶激活，如C3、C5。激肽、纤维蛋白和降解系统的激活，其产物也能激活补体。补体的生物学功能 1、溶菌和细胞溶解作用 2、调理作用：血清调理素（如抗体、补体）与 细菌及其他颗粒物结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用。3、免疫粘附 4、炎症介质作用 激肽样作用：能使血管扩张，通透性增加，引起炎性渗出和水肿。（C2a）过敏毒素作用：能使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张，通透性增强，平滑肌收缩和支气管痉挛等症状。（C3a、C4a和C5a)趋化作用:能吸引中性粒细胞和单核-吞噬细胞向炎症病灶部位聚集，发挥吞噬作用，释放炎性介质引起或增强炎症反应。(C3a和C5a)炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 氧自由基与NO 有三种与炎症有关的肽类，即缓激肽、胰激肽、蛋氨酰赖氨酰缓激肽。产生肝细胞产生的一种球蛋白即血浆中的激肽原。激肽系统的激活最终产生均产生缓激肽，后者可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细静脉通透性增加，以及血管以外的平滑肌收缩。缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性 细胞因子 补体 脂类炎症介质 缓激肽 粘附分子 纤维蛋白原降解产物 氧自由基与NO 血管内皮细胞损伤 组织损伤 内外源凝血途径激活 凝血酶 广泛微血栓形成和器官微循环障碍 主要炎症介质的作用 功能 炎症介质种类 血管扩张 组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO 血管通透性升高 组织胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4 PAF、活性氧代谢产物、P物质 趋化作用 C5a、LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子（例如IL-8）发热 细胞因子（IL-1、IL-6、和TNF等）、疼痛 PGPGE2、缓激肽 组织损伤 氧自由基、溶酶体酶、NO 炎症介质的作用有两点要注意：（1）不同介质系统相互之间有着密切的联系，这些炎症介的作用是交织在一起的。（2）几乎所有介质均处于灵敏的调控和平衡体系中。在细胞内处于严密隔离状态的介质，或在血浆和组织内处于前体状态的介质，都必须经过许多步骤才被激活。在其转化过程中，限速机制控制着产生介质的生化反应速度。介质一旦被激活和被释