激素与皮肤病.ppt

糖皮质激素糖皮质激素与皮肤病与皮肤病 上海长征医院皮肤科上海长征医院皮肤科 温温 海海 主要内容主要内容 糖皮质激素的发展史糖皮质激素的发展史 糖皮质激素的结构糖皮质激素的结构 糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用 糖皮质激素的应用糖皮质激素的应用 糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用 糖皮质激素应用展望糖皮质激素应用展望？糖皮质激素糖皮质激素 出生年份出生年份 皮肤科应用皮肤科应用？问题问题 历史回顾历史回顾 1950年年Hench发现激素作用及毒性获诺贝尔医学奖发现激素作用及毒性获诺贝尔医学奖 1951年年,Sulzberger等首次用于炎症性皮肤病等首次用于炎症性皮肤病 1952年，年，Sulzberger和和Witten首次外用氢化可的松治首次外用氢化可的松治疗湿疹疗湿疹 1961年年,Reichling&Kligman 首先采用隔日口服激素首先采用隔日口服激素治疗某些皮肤病治疗某些皮肤病 1982年年 Johnson和和Lazarus首次用冲击疗法治疗坏疽首次用冲击疗法治疗坏疽性脓皮病性脓皮病 皮质类固醇激素名称的由来皮质类固醇激素名称的由来 皮皮质质是是指指肾肾上上腺腺皮皮质质束束状状带带 类类固固醇醇是是因因它它们们是是由由胆胆固固醇醇演演变变而而来来 糖皮质激素的基本结构糖皮质激素的基本结构 可 的 松可 的 松 氢化可的松氢化可的松 胆固醇基本的四环结构胆固醇基本的四环结构 临床常用激素的化学结构临床常用激素的化学结构 C C1 1-C C2 2位加双键：位加双键：增强抗炎作用增强抗炎作用 C C6 6、C C9 9位加卤素位加卤素(氟、氯氟、氯)增强抗炎活力增强抗炎活力 减低分解代谢减低分解代谢 C C1616-C C1717位间加丙酮键位间加丙酮键 增强穿透力增强穿透力 C C1616、C C1717、C C2121位加酯位加酯 增加穿透力增加穿透力 增强抗炎活性增强抗炎活性 C C1616位由位由OHOH、CHCH3 3取代取代 降低盐代谢作用降低盐代谢作用 改变分子结构与功能变化改变分子结构与功能变化 代谢与功能的关系代谢与功能的关系 泼尼松需经肝脏的泼尼松需经肝脏的1111-羟基化才产生具活性的泼尼松羟基化才产生具活性的泼尼松龙。有严重肝病者最好直接使用龙。有严重肝病者最好直接使用甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙 与盐皮质激素的关系：与盐皮质激素的关系：可的松和氢化可的松都有明显的盐皮质激素作用可的松和氢化可的松都有明显的盐皮质激素作用 泼尼松和泼尼松龙也有轻微的盐皮质激素作用泼尼松和泼尼松龙也有轻微的盐皮质激素作用 甲基泼尼松龙则无盐皮质激素作用甲基泼尼松龙则无盐皮质激素作用 需要去除盐皮质激素影响时，最好选则甲基泼尼松龙需要去除盐皮质激素影响时，最好选则甲基泼尼松龙 糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素分泌的调节 HPAHPA轴抑制轴抑制 应用激素超过生理剂量应用激素超过生理剂量4 4周即可出现肾上腺抑制，高剂量周即可出现肾上腺抑制，高剂量时发生得更早时发生得更早 早晨单次给药可将这种影响最小化早晨单次给药可将这种影响最小化 隔晨使用中效药物影响则可以更小隔晨使用中效药物影响则可以更小 外源性激素摄入影响到整个外源性激素摄入影响到整个HPAHPA轴轴 下丘脑首先被抑制，最快恢复下丘脑首先被抑制，最快恢复 肾上腺是最后被抑制的，恢复也最慢肾上腺是最后被抑制的，恢复也最慢 高剂量治疗数月后，高剂量治疗数月后，ACTHACTH在数月内不能回复到正常水平，在数月内不能回复到正常水平，肾上腺完全恢复、血清可的松水平正常可能需更长时间，肾上腺完全恢复、血清可的松水平正常可能需更长时间，有时达有时达1 1年年 HPAHPA轴抑制的检测轴抑制的检测 早晨血清可的松水平低于早晨血清可的松水平低于10mg/100 dl 提示提示HPA 轴基轴基础功能受损础功能受损 ACTH兴奋试验可用于单独检测肾上腺功能兴奋试验可用于单独检测肾上腺功能 方法：注射方法：注射250mg ACTH后后30分钟和分钟和60分钟时检测血分钟时检测血清可的松水平清可的松水平 如需更详细地检测如需更详细地检测HPA 轴或肾上腺的应激反应轴或肾上腺的应激反应 可用促肾上腺皮质激素可用促肾上腺皮质激素-释放因子试验、胰岛素低血糖试验等释放因子试验、胰岛素低血糖试验等 糖皮质激素分泌的节律糖皮质激素分泌的节律 肾上腺每天生成约肾上腺每天生成约2030mg可的松可的松 糖皮质激素的糖皮质激素的吸收吸收 口服糖皮质激素在空肠内被吸收口服糖皮质激素在空肠内被吸收 3090分钟后达血浆峰值分钟后达血浆峰值 与食物一起摄入不减少药物吸收与食物一起摄入不减少药物吸收 但可延缓吸收过程但可延缓吸收过程 激素激素毒性增加的原因毒性增加的原因 外源性外源性糖皮质糖皮质激素激素 内源性内源性糖皮质糖皮质激素激素 血浆蛋白血浆蛋白 皮质类固醇结合球蛋白皮质类固醇结合球蛋白 肝脏产生 药物的毒性增加药物的毒性增加 游离类固醇激素增多游离类固醇激素增多 肝功受损 糖皮质激素作用的分子机制糖皮质激素作用的分子机制 NF-B是重要转录活化因子，诱导不同细胞因子、粘附分子、炎症酶和生长因子是重要转录活化因子，诱导不同细胞因子、粘附分子、炎症酶和生长因子等许多基因的转录，促发慢性炎症；激素增强等许多基因的转录，促发慢性炎症；激素增强 IB基因基因(NF-B抑制剂抑制剂)转录转录 激素生物学活性激素生物学活性 激素生物学活性的界定激素生物学活性的界定 短效激素短效激素-作用作用8 81212小时小时 中效激素中效激素-作用作用24243636小时小时 长效激素长效激素-作用大于作用大于4848小时小时 激素生物学活性界定的激素生物学活性界定的依据依据 单剂量给予特定激素后对垂体腺分泌单剂量给予特定激素后对垂体腺分泌ACTHACTH抑制的时间抑制的时间 激素生物学活性界定的激素生物学活性界定的意义意义 对于选择隔日治疗的药物具有极大意义对于选择隔日治疗的药物具有极大意义 隔日治疗的药物通常选择中效隔日治疗的药物通常选择中效 避免选用长效药物的原因在于这类药物使避免选用长效药物的原因在于这类药物使HPAHPA轴没有恢复时间轴没有恢复时间 激素的药理学激素的药理学 分类 等价GCS 剂量(mg)盐皮质激素效力(relative)作用时间 (hours)血浆半衰期(minutes)短短 效效 考的松 25 1.0 812 60 氢化可的松 20 0.8 812 90 中中 效效 强的松 5 0.25 2436 60 泼尼松 5 0.25 2436 200 甲基泼尼松 4 0 2436 180 去炎松 4 0 2436 300 长长 效效 地塞米松 0.75 0 3654 200 倍它米松 0.6 0 3654 200 激素的使用方法激素的使用方法-肌肉注射肌肉注射 适应症适应症:控制急性皮肤病控制急性皮肤病 优点：优点：容易管理；依从性好；药物可从容易管理；依从性好；药物可从“库储存库储存”中稳定释放中稳定释放 缺点：缺点：注射未达肌肉可出现局部脂肪萎缩或无菌性脓肿注射未达肌肉可出现局部脂肪萎缩或无菌性脓肿 重症药疹等危重皮肤病肌肉给药不能尽快控制病情重症药疹等危重皮肤病肌肉给药不能尽快控制病情 注意事项：注意事项：长效激素肌注每年不应大于长效激素肌注每年不应大于4 4-6 6次次 医生不能认为治疗间歇就相对安全了，实际上用药间歇医生不能认为治疗间歇就相对安全了，实际上用药间歇也影响也影响HPAHPA轴恢复轴恢复 激素的使用方法激素的使用方法-静脉和冲击疗法静脉和冲击疗法 适应症和用法：适应症和用法：危及生命的皮肤病，必需采取静脉给药危及生命的皮肤病，必需采取静脉给药 紧急的疾病每日甲基泼尼松龙总剂量在紧急的疾病每日甲基泼尼松龙总剂量在2mg/kg2mg/kg以以上，每上，每6 68 8小时分次给药小时分次给药 某些严重的皮肤病可采用冲击治疗某些严重的皮肤病可采用冲击治疗 具体用法：甲基泼尼松龙每日具体用法：甲基泼尼松龙每日0.50.51g1g，2 2小时内输小时内输完，共用完，共用1 15 5天天 冲击疗法的注意事项冲击疗法的注意事项 一般住院病人用，必要时心电监护，以防心律失常以及一般住院病人用，必要时心电监护，以防心律失常以及罕见的猝死罕见的猝死 低钾是心脏副反应可能诱因，治疗期间静脉补钾可防止低钾是心脏副反应可能诱因，治疗期间静脉补钾可防止副反应发生副反应发生 门诊病人应用，输注速度应缓慢（门诊病人应用，输注速度应缓慢（2 2小时以上）常可预小时以上）常可预防心脏副反应防心脏副反应 多数情况下，冲击治疗后应继以维持剂量多数情况下，冲击治疗后应继以维持剂量 冲击治疗对严重的皮肤病疗效显著，但对后续维持治疗冲击治疗对严重的皮肤病疗效显著，但对后续维持治疗剂量的减少没有帮助剂量的减少没有帮助 心电监护低钾心电图心电监护低钾心电图 激素的使用方法激素的使用方法-皮损注射皮损注射 该方法的优点：该方法的优点：直接送药物入皮损部位直接送药物入皮损部位-疗效快疗效快 绕过厚厚的角质屏障绕过厚厚的角质屏障-避免表皮萎缩避免表皮萎缩 病变区域药物浓度高病变区域药物浓度高-疗效持久疗效持久 适应症与用法：适应症与用法：外用治疗疗效不佳，系统治疗最好避用的局限性外用治疗疗效不佳，系统治疗最好避用的局限性皮肤病皮肤病 选择合适的针头将药物注射于皮损内选择合适的针头将药物注射于皮损内 激素的使用方法激素的使用方法-外用外用 外用激素分级是根据血管收缩实验以及临床双盲试验外用激素分级是根据血管收缩实验以及临床双盲试验结果而来结果而来 基质很大程度上影响特定激素的透皮吸收和疗效基质很大程度上影响特定激素的透皮吸收和疗效 一些药物，品牌制剂效力可能强于一般制剂一些药物，品牌制剂效力可能强于一般制剂 在剂型替换时，医生应从药物的剂型、效力、品牌等在剂型替换时，医生应从药物的剂型、效力、品牌等综合考虑综合考虑 激素的效价与效力激素的效价与效力 激素的效价激素的效价(potency)指各种激素在体外作皮肤苍白实验，即血管收缩试验，指各种激素在体外作皮肤苍白实验，即血管收缩试验，所显示的缩血管作用强度所显示的缩血管作用强度 激素的效力激素的效力(efficacy)指激素在临床应用中显示的抗炎作用强度指激素在临床应用中显示的抗炎作用强度 效价高的激素效力高，副作用发生率也较高效价高的激素效力高，副作用发生率也较高 外用激素的效力还与甾体结合（盐或酯）有关，外用激素的效力还与甾体结合（盐或酯）有关，不同的盐或酯使激素皮肤穿透力不同，不同的盐或酯使激素皮肤穿透力不同，因此，效价与效力不再成正比因此，效价与效力不再成正比 临床效力还与载体（基质）有关；临床效力还与载体（基质）有关；良好的基质具有较强的穿透角质层能力，良好的基质具有较强的穿透角质层能力，可提高外用激素的效力可提高外用激素的效力 激素效价与效力的关系激素效价与效力的关系 激素的相对效价及等效剂量激素的相对效价及等效剂量 相对强度相对强度 抗炎等效剂量抗炎等效剂量 抗炎作用抗炎作用 钠潴留作用钠潴留作用 (mg)氢化可的松氢化可的松 1.0 1 20 可的松可的松 0.8 0.8 25 泼尼松泼尼松 4 0.8 5 氢化泼尼松氢化泼尼松 4 0.8 5 甲基氢化泼尼松甲基氢化泼尼松 5 0.5 4 氟氢可的松氟氢可的松 10 125 -去炎松去炎松 5 很小很小 4 地塞米松地塞米松 25 很小很小 0.75 倍他米松倍他米松 25 很小很小 0.75 药药 物物 评估外用激素疗效的方法评估外用激素疗效的方法 血管收缩试验血管收缩试验(Mikenzie(Mikenzie-stoughton,1962)stoughton,1962)不同浓度的药物涂用不同浓度的药物涂用16h16h后观察皮肤变白程度后观察皮肤变白程度 激光多普勒技术测定血流量激光多普勒技术测定血流量 血管收缩能力大，则临床抗炎效力强血管收缩能力大，则临床抗炎效力强 体外成纤维细胞抑制试验体外成纤维细胞抑制试