清热药的主要药理作用1.ppt

第一节第一节 概述概述 一、与清热药有关的概念一、与清热药有关的概念 清热药清热药 里热证里热证 发热、或体温不高而见口干、咽喉干燥、发热、或体温不高而见口干、咽喉干燥、面红、目赤、大便干结、小便短赤、五面红、目赤、大便干结、小便短赤、五 心烦热、舌红、苔黄、脉数心烦热、舌红、苔黄、脉数 表热：辛凉解表药。表热：辛凉解表药。热证热证 虚热：清虚热药虚热：清虚热药 里热里热 气分热清热泻火药气分热清热泻火药 实热实热 血分热清热凉血药血分热清热凉血药 湿热湿热清热燥湿药清热燥湿药 热毒疮疡清热解毒热毒疮疡清热解毒 清虚热药研究较少清虚热药研究较少 二、清热药分类的药理学特点、清热药分类的药理学特点 （一）清热解毒：（一）清热解毒：热毒证热毒证 温病初起温病初起 疮痈肿毒疮痈肿毒 咽喉肿痛咽喉肿痛 湿热痢疾湿热痢疾 均与细菌、病毒感染有关均与细菌、病毒感染有关 袪邪袪邪 抗病原微生物抗病原微生物 抗炎性反应抗炎性反应 抗内毒素抗内毒素 抗过氧化损伤抗过氧化损伤 抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子 扶正扶正 增强免疫功能增强免疫功能 保护细胞器保护细胞器 维护钙稳态维护钙稳态 增强解毒活性增强解毒活性 清热解毒治法研究过程清热解毒治法研究过程 验证临床效果验证临床效果 7070年代初期：年代初期：清热药清热药热毒症热毒症感染性疾病感染性疾病 华中科技大学同济医学院中西医结合研究所华中科技大学同济医学院中西医结合研究所 (原武汉医学院附属第二医院中医研究室原武汉医学院附属第二医院中医研究室)五味消毒饮热毒清注射液五味消毒饮热毒清注射液(简称热毒简称热毒清清,原名抗炎原名抗炎6 6号注射液号注射液)。急性胆系感染、急性阑尾炎、胰腺炎等急性胆系感染、急性阑尾炎、胰腺炎等200200例急腹症例急腹症,总有效率达总有效率达82 5%;82 5%;抗菌和抗病毒抗菌和抗病毒 最初的靶点最初的靶点 清热解毒制剂如热毒清等清热解毒制剂如热毒清等,在体外对多种细在体外对多种细菌具一定的抑制作用菌具一定的抑制作用,而体内实验以热毒清而体内实验以热毒清治疗家兔大肠杆菌腹膜炎则疗效显著。治疗家兔大肠杆菌腹膜炎则疗效显著。抗炎性反应抗炎性反应 艰难的探索艰难的探索 热毒清能显著减轻兔大肠杆菌腹膜炎的炎性损害程度，热毒清能显著减轻兔大肠杆菌腹膜炎的炎性损害程度，证明证明,热毒清确有抗炎作用热毒清确有抗炎作用(故名抗炎故名抗炎6 6号号),),但抗炎药并但抗炎药并不是抗生素不是抗生素,抗炎作用并非抗感染的主要机制。抗炎作用并非抗感染的主要机制。抗内毒素抗内毒素 柳暗花明柳暗花明 热毒清在体外能使加入内毒素的鲎试验热毒清在体外能使加入内毒素的鲎试验转阴转阴,在电镜下能使内毒素的网状结构在电镜下能使内毒素的网状结构解聚或碎裂崩解解聚或碎裂崩解;在体内能有效拮抗大在体内能有效拮抗大肠杆菌内毒素诱导的生物效应。肠杆菌内毒素诱导的生物效应。体外研究发现体外研究发现 用有效抗生素处理培养基时，在细菌计用有效抗生素处理培养基时，在细菌计数降低的同时，伴有内毒素水平的增高，数降低的同时，伴有内毒素水平的增高，有的可达有的可达100100多倍。多倍。抗过氧化损伤抗过氧化损伤 异病同治异病同治 清热解毒治法在多种疾病过程中的清热解毒治法在多种疾病过程中的“解毒解毒”抗自由基作用抗自由基作用,可能是其可能是其异病同治的机制之一。异病同治的机制之一。外源性毒素内毒素 内源性毒素内源性毒素氧自由基氧自由基 扶正与祛邪并举扶正与祛邪并举 “扶正以祛邪”,“正足邪自去”增强免疫功能增强免疫功能 顺理成章顺理成章 清热解毒代表方热毒清增强机体免疫功清热解毒代表方热毒清增强机体免疫功能的揭示能的揭示,不仅部分解释了其抗感染的不仅部分解释了其抗感染的治疗作用机理治疗作用机理,而且还为其与抗生素联而且还为其与抗生素联合应用的合理性提供了新的理论依据。合应用的合理性提供了新的理论依据。保护细胞器保护细胞器 重中之重重中之重 保护组织细胞的功能保护组织细胞的功能,减轻炎症造减轻炎症造 成的损害成的损害,将可显著降低病死率将可显著降低病死率 维护钙稳态维护钙稳态 精细的调节精细的调节 通过促进线粒体的钙泵作用维护胞浆通过促进线粒体的钙泵作用维护胞浆2+2+的平的平衡衡,从而保护肝组织结构的完整从而保护肝组织结构的完整,减轻内毒素诱导的减轻内毒素诱导的炎性细胞因子及脂质过氧化物对肝细胞的损伤。炎性细胞因子及脂质过氧化物对肝细胞的损伤。增强解毒活性增强解毒活性 祛邪扶正相统一祛邪扶正相统一 提高微粒体细胞色素提高微粒体细胞色素 450450含量含量,并增强并增强苯胺羟化酶活性苯胺羟化酶活性,参与机体的解毒功能参与机体的解毒功能 另辟新径另辟新径 *中医对“热”和“毒”的概念较广泛,远非仅感染性疾病所能囊括 *清热解毒方药治疗其它急慢性疾病清热解毒方药治疗其它急慢性疾病,如肿瘤、如肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病、血液病和老年病等心血管疾病、肾脏疾病、血液病和老年病等,均显示出较好的疗效均显示出较好的疗效 （二）（二）清热泻火清热泻火 “火为热之极”，清热泻火药主治气分火为热之极”，清热泻火药主治气分热证。表现：高热、烦躁，多见于感热证。表现：高热、烦躁，多见于感染性疾病的明显期、急性期。染性疾病的明显期、急性期。药理作用：清热解毒解热、镇静、药理作用：清热解毒解热、镇静、抗惊厥。抗惊厥。（三）清热凉血（三）清热凉血 主治热入营血。见于急性传染病的衰竭期，主治热入营血。见于急性传染病的衰竭期，伴有伴有CNSCNS病变及脏腑功能衰竭。病变及脏腑功能衰竭。1、抗菌、抗病毒，抗毒素以消除病因；、抗菌、抗病毒，抗毒素以消除病因；2、强心，增加血循环动力；、强心，增加血循环动力；3、扩张血管，解除微循环血管痉挛；、扩张血管，解除微循环血管痉挛；4、调整凝血与抗凝系统平衡的紊乱而减少出血；、调整凝血与抗凝系统平衡的紊乱而减少出血；5、镇静、解热以改善神经系统症状。、镇静、解热以改善神经系统症状。（四）清热燥湿（四）清热燥湿 主治湿热内蕴诸证。见于慢性疾病。主治湿热内蕴诸证。见于慢性疾病。如肝炎，尿道感染，菌痢。如肝炎，尿道感染，菌痢。1、抗菌、抗病毒、抗真菌；、抗菌、抗病毒、抗真菌；2、降脂，保肝利胆；、降脂，保肝利胆；三、共同的药理三、共同的药理 作用作用 抗病原微生物抗病原微生物 以清热解毒药和清热燥湿药较强，以清热解毒药和清热燥湿药较强，其中清热燥湿药对真菌有效其中清热燥湿药对真菌有效 最初的靶点，但并非是主要机制最初的靶点，但并非是主要机制 抗炎抗炎 抗急性炎症反应抗急性炎症反应 急性炎症：是里热证的主要表现和病理过程之一是里热证的主要表现和病理过程之一 炎症反映可概括分为早、中、晚三期：炎症反映可概括分为早、中、晚三期：血管反应、细胞反应、组织增生三个阶段血管反应、细胞反应、组织增生三个阶段 1 1、直接作用、直接作用 （1 1）降解内毒素（）降解内毒素（EndotoxinEndotoxin）A A、直接破坏内毒素的结构；、直接破坏内毒素的结构；B B、保护溶酶体膜。、保护溶酶体膜。（2 2）拮抗外毒素）拮抗外毒素(Exotoxin)(Exotoxin)病原微生物毒素是其致病的重要组成部病原微生物毒素是其致病的重要组成部份，是感染性疾病中多种症状和组织损伤份，是感染性疾病中多种症状和组织损伤的重要因素。的重要因素。抗毒素抗毒素 2 2、间接作用、间接作用降低细菌的毒力。降低细菌的毒力。（1 1）抗透明质酸酶。）抗透明质酸酶。（2 2）抑制凝固酶的形成）抑制凝固酶的形成 透明质酸是结缔组织的基本成分之一、能被透明质酸酶破透明质酸是结缔组织的基本成分之一、能被透明质酸酶破坏导致结缔组织疏松细菌毒素在结缔组织扩散蔓坏导致结缔组织疏松细菌毒素在结缔组织扩散蔓延。延。多数致病葡萄球菌能产生一种酶，在血浆和组织中形成血多数致病葡萄球菌能产生一种酶，在血浆和组织中形成血浆凝固酶，使血浆凝固，并使炎症渗出物中的纤维蛋白原浆凝固酶，使血浆凝固，并使炎症渗出物中的纤维蛋白原就纤维蛋白，附着于细菌表面，使其不易被呑噬，或在呑就纤维蛋白，附着于细菌表面，使其不易被呑噬，或在呑噬细胞中不易被破坏。噬细胞中不易被破坏。细菌毒素细菌毒素 内毒素内毒素-革兰氏阴性革兰氏阴性 外类素外类素-革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 许多清热药虽然抗菌力不强，但却能有十分理想的许多清热药虽然抗菌力不强，但却能有十分理想的临床疗效，期中一个原因是有明显的解毒作用。临床疗效，期中一个原因是有明显的解毒作用。侵袭力侵袭力 1)1)粘附和侵入力粘附和侵入力 2 2）繁殖与扩散能力繁殖与扩散能力 (1)(1)透明质酸酶透明质酸酶 (2)(2)链激酶链激酶 毒素毒素 1 1）外毒素外毒素 毒性作用强不稳定毒性作用强不稳定,对热和某些化学物质敏感对热和某些化学物质敏感 2 2）内毒素内毒素 内毒素血症、中毒性休克以及弥散性血管内凝血内毒素血症、中毒性休克以及弥散性血管内凝血 (DICDIC),),病死率甚高病死率甚高 与细菌致病力强弱有关的因素与细菌致病力强弱有关的因素 解热解热（1）扩张血管，促进皮肤散热；）扩张血管，促进皮肤散热；（2）减少致热源；）减少致热源；（3）抑制发热介质的合成、分泌：）抑制发热介质的合成、分泌：（4）改变）改变NaCa2比值：比值：，体温，体温；，体，体温温。与解表药不同之处：与解表药不同之处：清热药退热一般不伴明显发汗。清热药退热一般不伴明显发汗。多数清热药能提高机体的免疫功能，多数清热药能提高机体的免疫功能，增强机体的抗病能力。增强机体的抗病能力。某些清热药又可抑制异常的免疫反应某些清热药又可抑制异常的免疫反应 对免疫功能的影响对免疫功能的影响 其他其他 抗肿瘤抗肿瘤、镇静、镇静、降压、保肝、利胆等降压、保肝、利胆等 （一）抗菌实验（一）抗菌实验 应选用广泛菌株进行体外抗菌实验；选用敏感菌应选用广泛菌株进行体外抗菌实验；选用敏感菌株进行感染动物的保护实验。株进行感染动物的保护实验。1、体外抗菌试验：、体外抗菌试验：中药粗制剂对结果有较大的非特异性影响。中药粗制剂对结果有较大的非特异性影响。2、体内抗菌实验、体内抗菌实验 是判定药物有无临床价值的抗菌作用的最主要指是判定药物有无临床价值的抗菌作用的最主要指标。标。四、常用实验方法四、常用实验方法(二二)抗病毒试验抗病毒试验 1、细胞培养法、细胞培养法 2、鸡胚法、鸡胚法 3、整体动物实验法、整体动物实验法 病毒的培养：用活细胞用活细胞 动物动物（Animals）接种接种 鸡胚鸡胚（Embryonated eggs）接种接种 组织培养组织培养（Organ and tissue culture）Organ culture Cell culture:原代细胞 传代细胞 二倍体细胞 常用的细胞培养 名称 原代细胞培养 恒河猴肾细胞培养，人胚肾、肺等细胞培养，鸡胚成纤维细胞培养 二倍体细胞株 WI-38（人胚肺细胞株），HL-8（恒河猴胚细胞株）传代细胞系 Hela 细胞，Detroit 细胞（胸骨髓细胞系），Chang C/I/L/K（人结膜 C，肠 I，肝 L 与肾 K细胞系），Vero（绿猴肾细胞系），BHK-21（幼地鼠肾细胞系）（三）抗毒素实验（三）抗毒素实验 1、抗内毒素实验、抗内毒素实验 （1）体外鲎试验：）体外鲎试验：（2）半体内中和内毒素试验：）半体内中和内毒素试验：（3）体内试验：）体内试验：2、抗外毒素实验、抗外毒素实验（四）抗炎（四）抗炎 一般性炎症模型一般性炎症模型 （1 1）以增加血管通透性为主要改变的各种急）以增加血管通透性为主要改变的各种急性炎症模型性炎症模型 ：毛细血管通透性的测定：毛细血管通透性的测定：皮内染料渗出法、腹腔染料渗出法 炎性肿胀的测定：炎性肿胀的测定：小鼠耳壳水肿、大鼠足肿胀 （2 2）以白细胞游走为主要特征的炎症模型：）以白细胞游走为主要特征的炎症模型：大鼠胸膜炎模型大鼠胸膜炎模型 ：不仅反映血管通透性的变化，而不仅反映血管通透性的变化，而且可检测白细