2023年皮肤炎症后色素沉着的研究进展.docx

皮肤炎症后色素沉着的研究进展 李敏　姜沛彧　刘韵祎　刘乙萱　张嘉文　刘子菁　王小燕 　许阳 []炎症后色素沉着（Postinflammatory hyperpigmentation，PIH）是皮肤出现炎症反响后的常见后遗病症之一，好发于肤色较深患者。可以分为表皮型和真皮型，分别具有不同的临床和组织病理学特征。近年来，针对其发病机制、实验模型、外用和系统药物、化学剥脱以及物理治疗的根底和临床研究均有了一定进展，且初步建立了诊疗标准，本文就其研究进展综述如下。 [关键词]黑素细胞;炎症;色素沉着;治疗 [中图分类号]R364.2+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）08-0174-04 Research Progress of Pigmentation after Skin Inflammation LI Min，JIANG Pei-yu，LIU Yun-yi，LIU Yi-xuan，ZHANG Jia-wen，LIU Zi-jing，WANG Xiao-yan，XU Yang （Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China） Abstract： Postinflammatory hyperpigmentation（PIH）is one of the common sequelae of inflammatory dermatoses， and it tends to occur in individuals with darker skin.It can be divided into epidermal and dermal PIH，which have different clinical manifestations and histopathological characteristics.In recent years，basic and clinical researches have been made on its pathogenesis， animal models， medical therapy， chemical peels and laser therapy. Specifications for diagnosis and treatment have been initially established. Key words： melanocytes;inflammation; hyperpigmentation; therapy 炎癥后色素沉着（Postinflammatory hyperpigmentation，PIH）是一种获得性色素异常疾病，是皮肤急性或慢性炎症后的常见后遗病症之一。Fitzpatrick皮肤分型中所有类型均可能出现PIH，但更易发生于Ⅲ～Ⅵ型人群[1]。流行病学研究说明，包括PIH在内色素异常性疾病是有色人种寻求皮肤科医生治疗的常见原因。在很多情况下，PIH甚至比原发疾病更令人困扰，更多影响患者的生活质量[2]。 1  病因及发病机制 多种类型炎症性皮肤病和皮肤损伤都可能导致色素异常。PIH是有色人种激光换肤术后最常见的并发症，据Chan[3]等报道，在接受过激光磨削术的亚洲人中，PIH患病率为11.1%～17.1%。PIH也是痤疮后较为常见的后遗症[4]，一项相关研究显示，47.4%亚洲痤疮患者可出现PIH[5]。 炎症后色素沉着的强度与肤色、炎症程度和深度、基底膜损伤程度和黑素细胞密切相关。与白种人相比，有色人种更容易发生色素沉着，在亚洲人群中，肤色较深的种族也更容易发生PIH[6]。 与PIH发生相关的病理生理机制包括：①皮肤炎症反响导致局部花生四烯酸释放增加，其代谢产物如前列腺素（prostaglandin，PG）E2和D2、白三烯（leukotriene，LT）B4、C4、D4和E4以及血栓素（thromboxane）B2可以诱导黑素细胞体积增大并且树突增生，黑素细胞活性增加[7]。酪氨酸酶是黑素生成中的关键调控酶和限速酶，研究显示LTC4可以明显增加酪氨酸酶活性，从而促进黑素合成[1]。此外，其他一些细胞因子和炎性介质，例如白介素（Interleukin，IL）-1α、IL-6、肿瘤坏死因子TNF-α、表皮生长因子以及活性氧都可以刺激黑素细胞，促进黑色素合成[6];②在累及真皮的PIH中，基底膜损伤伴色素失禁，真皮浅层噬黑素细胞聚集使得PIH可呈偏蓝灰色或蓝黑色外观[8]。 2  临床分型 当表皮色素增多时，常表现为棕褐色，而真皮中噬黑素细胞增多那么呈蓝灰色或蓝黑色。一项关于PIH组织病理学的研究[9]认为PIH可分为表皮型和真皮型。表皮型PIH的主要组织病理学特征是表皮黑素细胞色素合成增加;而真皮型PIH以伴有真皮内噬黑素细胞增多表现为主，表皮内色素甚至可能减少。另外，真皮型PIH更多出现血管周围淋巴细胞浸润，真皮中CD68和c-kit的表达也显著增加，这说明皮肤炎症似乎在真皮型中起了更为关键的作用。未经治疗，表皮PIH可经数月至数年自然消退，而真皮PIH需更长时间，也可能永久存在[8]。而真皮中噬黑素细胞所处深度是决定激光等治疗效果的关键。 3  活体模型 尽管PIH是一个普遍存在的临床问题，但仍需更多研究来探讨PIH的标准化模型。Isedeh等使用三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）化学剥脱的方式诱导了PIH模型[10]。其方法为用棉签蘸取35%TCA置于受试者臀部皮肤持续30s，直至出现霜白反响，这种中等深度的化学剥脱可损伤表皮和真皮乳头层，进而导致PIH。与痤疮后色素沉着相比，该模型所致PIH与天然PIH临床表现、光谱学及组织学方面特征均相似。一项研究显示35%TCA在耳后诱导的PIH强度弱于臀部造模，提示解剖部位也是重要的影响因素之一[11]。除此以外，Pieter等在研究与中波紫外线（Ultraviolet B，UVB）相关的炎症模型时发现使用3倍最小红斑量（Minimal erythema dose，MED）的 UVB可以诱导出持久的PIH[12]，这说明使用紫外线诱导PIH的模型也是可行的。 4  PIH的临床评估方法 4.1 主观评估：临床观察是一种简单易行的评估方法，通过与正常肤色进行比较，可以进行PIH的视觉评估[13]。其他评估PIH的工具包括Taylor色素沉着量表和痤疮后色素沉着指数（Post-acne hyperpigmentation index，PAHPI）。Taylor色素沉着量表由15张皮肤色卡组成，用于评估皮肤颜色并监测治疗后的色素沉着[14]，但其有效性尚未得到充分的临床验证。PAHPI是一种严谨而可靠的方法，用于定量评估痤疮相关PIH，包括PIH范围、强度及数量，从而确定其严重程度[15]。 4.2 客观检测方法：客观评估PIH的无创检测技术主要有Wood灯、紫外光照相、偏振光成像、漫反射光谱测定、高光谱成像、色度仪比色法及反射共聚焦显微镜等[13]。Wood灯是临床常用方法，波长320～450nm的紫外光可被表皮黑色素吸收，表皮型PIH在Wood灯下颜色加深而真皮型没有明显变化，可以用来区分表皮或真皮型PIH。平行偏振光成像可以增强皮肤外表特征，如：皱纹、鳞屑及突起，交叉偏振光成像可以凸显皮肤的色素和血管。比色法、漫反射光谱测定法、高光谱成像等技术那么可以相对定量测定色素和红斑，进一步评估PIH。漫反射光谱可以通过的光学特性来量化黑色素和血红蛋白的浓度;高光谱成像那么更为直观，将光谱信息数字化，且分辨率更高，可以反映不同部位的细微变化。组织活检可以确定PIH的病理分型，但由于有创，故实际应用较少[16]。 5  治療 PIH可被预防，及时发现并处理已经存在的炎症是防治的关键。此外，还需注意合理局部防晒以及防止搔抓和摩擦。减轻色素沉着的方法包括局部外用脱色剂、口服药物、化学剥脱以及光电治疗等。化学剥脱以及光电治疗操作时应谨慎，因有可能诱发新的PIH，尤其在深肤色人群。 5.1 外用药物：外用药物可以通过抑制黑素细胞增殖及酪氨酸酶活性、抑制黑素小体转运、促表皮更新、抑制炎症反响等机制来治疗PIH。通常临床常用抑制黑素细胞增殖药物包括氨甲环酸（Tranexamic acid，TA）、壬二酸、烟酰胺、甘草苷、大豆提取物等。抑制酪氨酸酶活性药物或成分包括氢醌、对甲氧酚、曲酸、脱氧熊果苷、N-乙酰氨基葡萄糖、花生四烯酸及维生素C等。促进表皮更新药物包括维A酸、阿达帕林及他扎罗汀等。抑制炎症反响的主要有地奈德、氢化可的松等糖皮质激素类药物[17-18]。 氢醌（Hydroquinone，HQ）是用来治疗PIH最主要的外用药物，它是一种酚类化合物，可通过抑制酪氨酸酶来阻羟基苯丙氨酸（DOPA）向黑色素的转化，通常以2%～4%的浓度使用[7]。氢醌单用即可有效治疗PIH，但与其他药物联用时可以提高疗效，同时降低副作用[19]。治疗PIH最有效是三联制剂，早期的Kligman配方含有5%的HQ，0.1%的维甲酸和0.1%的地塞米松，但是由于这种配方HQ浓度较高，不宜长期使用;另一研究使用了改进后的配方，包括4%HQ、0.05%维甲酸和0.01%氟轻松，这种三联制剂具有良好的耐受性，可用于所有Fitzpatrick皮肤类型[20]。长期使用氢醌可能会导致接触性皮炎和色素沉着缺乏[7]。HQ的性质不稳定，其氧化副产物如醌具有很强的黑素毒性，这使得目前HQ的使用仍然存在争议[21]。对甲氧酚（Mequinol）是一种FDA已经批准的氢醌衍生物，它是酪氨酸酶的底物，在黑色素形成中起竞争性抑制剂的作用，而对黑素细胞没有毒性[18]。 非氢醌类脱色剂平安性相对较高，可单一使用或联合其他治疗。类视黄醇有减少黑素小体转运，抑制酪氨酸酶转录和促表皮更新的作用，从而使皮肤脱色，到达治疗PIH的目的[22]。全反式维A酸属于第一代维A酸类药物，其使用浓度范围为0.01%至0.1%。包括阿达帕林和他扎罗汀在内的第三代类维A酸对PIH的治疗也有效[23]，临床研究说明，这两种药物都能平安有效地治疗深色皮肤患者的PIH，尤其是痤疮诱导的PIH[24-25]。近期已有最新第四代维甲酸Trifarotene[26]上市，其在PIH中的应用如何仍需进一步研究。皮下注射TA有出现皮肤色素脱失的病例报道[27]，但其具体作用机制尚不清楚，有人认为是增加了黑素细胞的自噬活性[28]，也有人认为局部外用TA对PIH无效[29]。 据报道，点阵CO2激光术后短期应用皮质类固醇可有效预防激光术后PIH[30]，但存在影响伤口愈合和增加感染的风险。溴莫尼定是一种高选择性α2肾上腺素能冲动剂，可以促进血管收缩，且也具有一定的抗炎作用，有两篇临床研究提示在激光治疗前后局部联合应用皮质类固醇和溴莫尼定可以减少PIH的发生[31-32]。但其临床疗效、最正确剂量和平安性，尚需大样本临床随机对照研究来进一步证实。 5.2 口服药物：口服药物治疗PIH的临床证据相对有限。多项研究表现口服TA可用于PIH的机理包括抑制黑素细胞增殖及酪氨酸酶活性、抑制炎症反响及局部肥大细胞浸润、减少血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素（Endothelin）ET-1合成、促进屏障功能恢复，从而减少黑色素生成[33-35]。有临床研提示每天两次口服250mg的TA可有效治疗黄褐斑[36]，但也有研究提示氨甲环酸口服并不能有效预防激光术后PIH的形成[37]，这可能是由于口服TA的生物利用度较低，因为另一项研究显示单剂量皮内注射TA（50mg/ml）可以有效降低激光治疗日光性黑子后发生PIH的风险[38]。口服维生素C