洛泊术中喷洒.ppt

学术部学术部 CAIPCAIP 1 注射用洛铂 海南长安学术部海南长安学术部 康曌康曌 与术中喷洒与术中喷洒 学术部学术部 CAIPCAIP 一、问题的客观存在一、问题的客观存在 学术部学术部 CAIPCAIP 食管癌术后亚临床病灶的客观存在 根治术后局部或区域复发：40%复发的时间：2年内 转移复发的部位 淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结 消化道：吻合口、食管残端、残胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013 学术部学术部 CAIPCAIP NSCLC术后亚临床病灶的客观存在术后亚临床病灶的客观存在 IA期期NSCLC术后复发率术后复发率 30%复发时间复发时间 2年内年内 5ySR 67%I期期NSCLC术后复发率术后复发率 56.8%复发时间复发时间 1年内年内 II期期IIIA期期NSCLC术后复发率术后复发率-更高！更高！!！学术部学术部 CAIPCAIP 胃癌术后的复发和转移胃癌术后的复发和转移(30(30-80%)80%)腹膜转移腹膜转移50%50%左右左右;局部复发局部复发25.9%25.9%（残胃、术野及区域淋巴结）（残胃、术野及区域淋巴结）;第第1616组淋巴转移组淋巴转移21.321.3-39.0%;39.0%;血行转移（肝脏转移血行转移（肝脏转移)14.7%;)14.7%;术后亚临床残留灶的客观存在术后亚临床残留灶的客观存在 陈峻青.胃癌根治术后复发形式和方法选择.中国实用外科杂志,1995,15(12):709 朱正纲.胃癌术后复发的外科综合治疗.中华胃肠外科杂志,2003,6(6):357-359 学术部学术部 CAIPCAIP 术后亚临床残留灶的客观存在术后亚临床残留灶的客观存在 大肠癌术后复发和转移大肠癌术后复发和转移(40(4070%)70%)肝转移肝转移 大肠癌肝转移高达大肠癌肝转移高达50%50%，尸检可达，尸检可达6060-71%71%。局部复发局部复发 临床报道为临床报道为1010-31%,31%,尸检报道为尸检报道为33%33%。邵永孚邵永孚.大肠癌切除吻合术后局部复发因素分析大肠癌切除吻合术后局部复发因素分析.中国实用外科杂志中国实用外科杂志,1995,15(7):402-403 梁君梁君,万德森等万德森等.结直肠癌根治术后复发转移的多因素分析结直肠癌根治术后复发转移的多因素分析.癌症癌症,2004,23(5):564-567 蔡善荣蔡善荣,郑树郑树 1325 例大肠癌术后转移和复发的多因素分析例大肠癌术后转移和复发的多因素分析 中华普通外科杂志中华普通外科杂志03,18(10)学术部学术部 CAIPCAIP 术后亚临床残留灶的客观存在术后亚临床残留灶的客观存在 术后微残留病变的三个来源术后微残留病变的三个来源(SugarBaker)T3或或T4期肿瘤的浆膜侵润期肿瘤的浆膜侵润;手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞;癌组织中失去的血液进入胸腹腔内癌组织中失去的血液进入胸腹腔内.New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy Cancer Therapy 2004 Vol 2,79-84,学术部学术部 CAIPCAIP 从微观角度看，标准根治性手术不可能达到清除所有肿瘤从微观角度看，标准根治性手术不可能达到清除所有肿瘤细胞的效果，细胞的效果，RTRT-PCRPCR微小癌灶检出率更高微小癌灶检出率更高 常规组织学常规组织学 12.7%19/15012.7%19/150 RTRT-PCR 30.0%45/150PCR 30.0%45/150 1.Raj GV,Moreno J G,Gomella LG.Utilization of polymerase chain reactiontechnology in the detection of solid tumors J.Cancer,1998;82(8)14192 2.Dorudi S,Kinrade E,Marshall NC,et al.Genetic detection of lymphnodemicrometastasis in patients with colorectal cancer J.Brit J Surg,1998；85(1)98 学术部学术部 CAIPCAIP 小小 结结 进展期癌种根治术后仍有残留病灶 -亚临床残留 学术部学术部 CAIPCAIP 二、问题的特点二、问题的特点 学术部学术部 CAIPCAIP 亚临床残留灶的生物学环境及特征亚临床残留灶的生物学环境及特征（术后的胸腹腔是残留癌细胞生长的良好环境）（术后的胸腹腔是残留癌细胞生长的良好环境）手术创伤 生长因子血小板活化因子炎症介质增加 免疫低下 原发病灶对转移癌的抑制消失 肿瘤细胞 殖增速快 学术部学术部 CAIPCAIP 亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征 Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,198392,1983 Fisher 的著名动物实验（University of Pittsburgh)原发灶切除后24小时内残留癌细胞就会发生动力学的改变，细胞负荷降低增殖比率升高，大量的G0期细胞进入增殖期，并呈现加速增殖的态势，一周后即可增长为肉眼可见瘤灶 原发灶切除后7天内，残留癌细胞对腔内化疗最敏感，是进行 化疗的最理想时间 学术部学术部 CAIPCAIP 亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征 Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,198392,1983 腔内化疗越早，对癌细胞细胞动力学影响越大 Fisher 的著名动物实验（University of Pittsburgh)切除术3天以后腔内化疗时，需要用较高剂量才能达到3天内较低剂量的效果（细胞动力学指标）学术部学术部 CAIPCAIP 亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征 Qadri SS 的实验（Cork University Hospital）原发肿瘤切除后,局部继发肿瘤和转移灶生长加速。另外继发肿瘤比原发肿瘤更具有浸润性。有力证明了手术切除后残留病灶生长加速.Qadri SS Ann Thorac Surg.2005 Sep;80(3):1046-50;discussion 1050-1 学术部学术部 CAIPCAIP 亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征 手术去负荷带来的质变（靶目标）手术去负荷带来的质变（靶目标）高增殖比率对药物敏感高增殖比率对药物敏感 机会窗时间紧迫机会窗时间紧迫 学术部学术部 CAIPCAIP 理论基础依据理论基础依据A 影像可见实体瘤 各时相细胞比率 术后一周以后各时相细胞比率变化动向 术后一周内 各时相细胞比率 学术部学术部 CAIPCAIP 理论基础依据理论基础依据B 常用药物：铂类、5-Fu、ADM 对G0期细胞几乎无作用 学术部学术部 CAIPCAIP 理论基础依据理论基础依据C（肿瘤细胞耐药的因素）（肿瘤细胞耐药的因素）细胞动力学所致的耐药 生化原因所致的耐药（例：肿瘤异质性导致的自发耐药细胞，机率为10-610-7）；药理学原因所致的耐药（例：肿瘤细胞内有效药物浓度不足，持续作用时间不够）。学术部学术部 CAIPCAIP 小 结 术后残留病灶发生了质变 增殖迅速-对药物敏感 打开了机会窗-但转瞬即逝 学术部学术部 CAIPCAIP 三、解决方案三、解决方案-术中喷洒术中喷洒 学术部学术部 CAIPCAIP 全身化疗-推迟数周 口服化疗-延迟10天左右 术中埋植-中人氟安需肝功酶活化，局部刺激大 常规解决方案常规解决方案-存在缺陷存在缺陷 学术部学术部 CAIPCAIP 术中喷洒的优势术中喷洒的优势 术中第一时间给药，抓住肿瘤对药物最敏感（快速增殖）的机会窗；抗肿瘤药物与手术切口直接接触 局部药物浓度高，血液药物浓度低，全身毒副作用小 预防局部复发和控制癌性腔内积液的作用显著 国内外无标准方案国内外无标准方案 学术部学术部 CAIPCAIP 如何选择化疗药物如何选择化疗药物 药物必须具备的特性：药物必须具备的特性：肿瘤细胞对该药物是敏感的，且IC50值小 水溶性好 不需要活化 无局部刺激性(PH值)作用机制明确，为细胞周期非特异性药物 学术部学术部 CAIPCAIP 常用局部化疗药物 药物药物 水中溶解度水中溶解度 PH值值 作用机制分作用机制分类类 劣势劣势 5-FU 8mg/mL PH值9 A 需肝功酶活化 吡柔比星 易溶 PH值5.06.5 B 局部刺激性大 盐酸氮芥 极易溶解极易溶解 PH值3.04.0 B 局部刺激，粘连 顺铂 1 mg/mL PH值5.57.5 B 溶解度低，生物利用度差 卡铂 16mg/ml PH值5.07.0 B 对部分肿瘤细胞不敏感 A:细胞周期特异性药物 B:细胞周期非特异性药物 学术部学术部 CAIPCAIP 最佳药物？最佳药物？-洛铂洛铂 洛铂具有术中喷洒的特性吗？洛铂具有术中喷洒的特性吗？对肿瘤细胞敏感？对肿瘤细胞敏感？直接破坏直接破坏DNA结构和功能的细胞毒性药物？结构和功能的细胞毒性药物？水溶性好，组织渗液即可溶解？水溶性好，组织渗液即可溶解？无化学刺激性？无化学刺激性？作用时间快，分布半衰期短？作用时间快，分布半衰期短？学术部学术部 CAIPCAIP 26 四、洛铂简介四、洛铂简介 学术部学术部 CAIPCAIP 27 洛铂的引进、消化吸收、再创新洛铂的引进、消化吸收、再创新 德国德国ASTA Medica ASTA Medica 原研；原研；20042004年年9 9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权,获得独家生产经营专利（获得独家生产经营专利（ZL94106670.3ZL94106670.3）和一类新药证书；）和一类新药证书；20052005年年9 9月获月获SFDASFDA生产批件，生产批件，50mg50mg规格上市；规格上市；20072007年年4 4月被遴选为国家十一五“月被遴选为国家十一五“863863计划”重点科技攻关项目；计划”重点科技攻关项目；20082008年年3 3月获月获SFDASFDA补充申请生产批件，补充申请生产批件，10mg10mg规格上市；规格上市；2008