波动性高血糖与糖尿病并发症.ppt

波动性高血糖与糖尿病并发症 2 糖尿病糖尿病 IGT 正常人群正常人群 220 180 160 140 120 100 1 2 3 200 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)进餐后时间进餐后时间(小时小时)Harris MI,Diab Care 1993;16:642-52 240 NGT 不同代谢状态的血糖波动情况不同 3 内 容 波动性高血糖加重大血管及微血管的损害 波动性高血糖的产生及监测方法 临床中造成波动性高血糖的主要原因 拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件 4 基础研究显示：波动性高血糖 较稳定性高血糖更能增强PKC活性 Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2003 0 100 200 300 400 500 600 正常血糖 稳定性高血糖 波动性高血糖 PKC活性相对百分率（）时间（天）*P 0.01 与稳定性高血糖比较 5 硝基酪氨酸（14天）浓度(microM)0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 无PJ34 有PJ34 基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能激活氧化应激（ROS）正常血糖 稳定性高血糖 波动性高血糖 Piconi,L.J Thromb Haemost.2004 Aug;2(8):1453-9.6 ICAM-1（14天）0.2 0 0.4 0.6 0.8 无PJ34 有PJ34 浓度ng/ml NG HG H/LG t0 基础研究显示：波动性高血糖较稳定性 高血糖明显增加粘附分子（ICAM-1）的表达 Piconi,L.J Thromb Haemost.2004 Aug;2(8):1453-9.7 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 正常血糖 高血糖 间歇性高血糖 相对百分率（%）对照组 BIMI-I组 LY379196组 Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2003 基础研究显示：波动性高血糖 较稳定性高血糖更能促进细胞凋亡 14天：波动性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase 3）8 Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2003 相对百分率（%）50 100 150 200 250 正常血糖 高血糖 正常血糖/高血糖 BIMI-I组 LY379196组 无抑制剂组 14天：波动性高血糖增加p67phox表达 基础研究显示：波动性高血糖 较稳定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表达 9 波动性高血糖加重内皮功能功能的损害 J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Epub ahead of print 临床研究显示：波动性高血糖，减少前臂血流 10 Temelkova-Kurktschiev T et al,Diabetes Care 2000;23:183034.0.9 5.4-5.7 5.8-11.6 Postchallenge glucose spikes(mmol/l)0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 HbAc1%(%)5.2-5.3 5.4-5.7 5.8-11.6 波动性高血糖加速动脉粥样硬化的发展 餐后葡萄糖峰值（spikes)与IMT正相关 11 波动性高血糖可预测T2DM的微血管病变危险 Gimeno-Orna JA,J Diabetes Complications,2003,17(2):78-81.130130例例 2 2 型糖尿病患者（无视网膜病变）型糖尿病患者（无视网膜病变）平均随访时间平均随访时间 5.2 5.2 年后，视网膜病变患病率为年后，视网膜病变患病率为36.2%36.2%在不同血糖水平下，在不同血糖水平下，FPGFPG变异性均与视网膜病变变异性均与视网膜病变高度相关高度相关(P=0.001)(P=0.001)FPG变异性预测2型糖尿病发生视网膜病变的危险因素 12 波动性高血糖，加重T2DM大血管死亡危险 Muggeo,M.et al.Circulation.1997;96:1750-1754.)FPG-CV与T2DM患者心血管死亡危险正相关 13 波动性高血糖危害更强的可能原因 长期暴露于稳定高血糖环境中，可使细胞调节机制产生适应性变化 而波动性高血糖抑制了这种适应性的产生，使高糖毒性增强。李赟等 国外医学内分泌学分册 2004，24(6):400-1 14 波动性高血糖 通过急、慢性作用加重血管损害 急性作用 瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖波动幅度（excursion）引起动脉壁急性损害 经氧化应激的直接毒性作用 慢性作用 升高HbA1C和AGE、水平 代谢紊乱长期作用引起动脉粥样硬化 15 引起血管损害的氧化应激机制 细胞浆细胞浆 高血糖 ROS PARP 细胞核细胞核 磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶 GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症 多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NFNF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004 线粒体线粒体 16 细胞内氧化应激 最终导致代谢异常及心血管事件 Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816 营养过量摄入营养过量摄入 缺乏运动缺乏运动 细胞内葡萄糖 和FFA超载 线粒体内氧化应激线粒体内氧化应激 内皮细胞内皮细胞 受损受损 肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 2型糖尿病型糖尿病(DM)细胞胰岛素细胞胰岛素 分泌减少分泌减少 代谢综合征代谢综合征 心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT)17 内 容 波动性高血糖加重大血管及微血管的损害 波动性高血糖的产生及监测方法 临床中造成波动性高血糖的主要原因 拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件 18 人类进化进食方式改变 少食多餐 一日三餐 19 血糖正常波动依赖完善的调节机制 Target BG range Carbohydrate metabolism(glucose/)other hormones(noise)insulin Blood glucose (BG)level pancreas continuous deterministic fast dynamics(glucose settle 1-2 hours after meal)CHD 2002,Uni.British Columbia,Vancouver,Canada Exploring the Decision Region in Management of Diabetes Mellitus L.Santoso&I.M.Y.Mareels,University of Melbourne 20 波动性高血糖的产生原因 受进食的影响，正常人体也会产生血糖波动，但在精密的人体血糖调控机制下，波动幅度较小，不会对人体产生损害 2型糖尿病患者，由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体带来严重损害 陆菊明等 国外医学内分泌学分册 2005，25(3):169-73 21 反映血糖暴露的指标 反映血糖暴露的指标 HbA1c（均值）平均血糖 血糖仪14/3014/30天平均值 22 血糖暴露血糖暴露 血糖波动血糖波动 23 目前反映血糖波动的指标及监测手段 血糖水平的标准差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖变异系数（FPG-CV）SMBG监测 CGMS监测 24 HbA1c 与血糖波动 血糖 血糖 HbA1c 7.5%HbA1c 7.5%Time Del Prato S.1999 患者 A 患者B 25 不同程度的SD：HbA1c水平相同 上图：HbA1c=6.6%，SD=20 mg/dl(1.1mmol)下图：HbA1c=6.7%，SD=61 mg/dl(3.4mmol)R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2003 26 4060801001201401601802002202402602803003203403603804002:00 PM3:00 PM4:00 PM5:00 PM6:00 PM7:00 PM8:00 PM9:00 PM10:00 PM 11:00 PM12:00 AM1:00 AM2:00 AM3:00 AM4:00 AM5:00 AM6:00 AM7:00 AM8:00 AM9:00 AM10:00 AM11:00 AM 12:00 PM1:00 PM2:00 PMglucose(mg/dl)一日的血糖变动情况一日的血糖变动情况 血糖暴露（均值）血糖暴露（均值）血糖波动血糖波动 血糖暴露和血糖波动 27 SMBG监测显示：血糖的SD与HbA1c无关 R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2003 HbA1c与血糖SD无关，仅与血糖均值有关 28 监测血糖波动的动态血糖监测系统（CGMS）工作原理：CGMS 感应探测头置于腹部皮下，组织间液的葡萄糖渗透到探测头内的半透膜，与葡萄糖氧化酶反应生成过氧化氢(H2O2)H2O2氧化分解产生电信号,探测头中的微电极将此电信号传输到监测记录器 数据经软件分析系统(CGMSsoftware 310)处理,而显示血糖水平的变化 CGMS每5 min 监测、记录组织间液葡萄糖浓度,监测范围2122212 mmol/L(40400 mg/dl)目前用于1型糖尿病的血糖监测 Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235 29 CGMS与SMBG比较 应用于T2DM的血糖监测显示良好的相关性 王先令、陆菊明、潘长玉,等 军医进修学院学报 2005,26(1)30 CGMS监测显示：T2DM较正常人血糖波动显著 Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235 T2DM组 正常人组 31 内 容 波动性高血糖加重大血管及微血管的损害 波动性高血糖的产生及监测方法 临床中造成波动性高血糖的主要原因 拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件 32 原因一 餐后高血糖 并显著增加心血管疾病危险 33 24681012140:030:581:532:483:434:385:336:287:238:189:1310:0811:0311:5812:5313:4814:4315:3816:3317:2818:2319:1820:1321:0822:0322:5823:53影响血糖波动的主要因素：不正常的餐后高血糖 Shanghai Diabetes Institute 时间时间 血糖血糖(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)34 餐后高血糖加重血糖波动，增加心血管危险 Q.Qiao,et al.Diabetologia(2003)46Suppl1:M17M21 单纯餐后高血糖较混合性高血糖、单纯空腹血糖受损，更能增加心血管死亡率 35 应当关注餐后血糖 -monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.应根据血糖的控制情况，决定在血糖监测方案中，以空腹或餐后血糖何种指标为优先检测指标。Eric Renard,The American Journ