泛耐药菌教学查房实习.ppt

泛耐药菌 大连医科大学附属第一医院急诊科 汪秋艳 定义 MDR：对三种或三种以上不同种类的抗菌药物耐药，称：对三种或三种以上不同种类的抗菌药物耐药，称为多重耐药。为多重耐药。PDR：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为泛耐药。泛耐药。多重耐药的鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌多重耐药的鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌定义为：对定义为：对7类抗假单胞菌抗生素中至少类抗假单胞菌抗生素中至少5类耐药。（抗假类耐药。（抗假单胞的青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类，单环类，喹诺酮单胞的青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类，单环类，喹诺酮类，氨基糖苷类及多粘菌素）类，氨基糖苷类及多粘菌素）如果对上述如果对上述7类抗假单胞抗生素均耐药，称为泛耐药。类抗假单胞抗生素均耐药，称为泛耐药。敏感性试验中耐药和中介都归为耐药。敏感性试验中耐药和中介都归为耐药。定义 泛耐药菌(pan resistant bacteria)是指对 57 个种类抗菌药物均耐药的细菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属等非发酵菌。新的超广谱-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导致泛耐药菌逐渐增多。特点 非发酵菌是指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞革兰阴性杆菌,广泛存在于自然界的土壤、水、物体表面、空气中,大多为条件致病菌,常引起机会性感染。非发酵菌耐药现状 EARSS 2007 铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药状况 汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 窄食单胞菌属窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属 非发酵菌临床常见的菌种非发酵菌临床常见的菌种 1997-2000年SENTRY 下呼吸道:铜绿假单胞菌（26.3%）、鲍曼不动杆菌（21.5%）2005年中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例 达45%2007年,广州地区耐药监测网，非发酵菌占革兰阴性细菌比例 达45.7%非发酵菌是分离率较高的病原体 45%2%53%肠杆菌科细菌非发酵菌其他革兰阴性细菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 主要非主要非发酵菌发酵菌 汪复等.中国感染与化疗杂志 2006;6(5):289-295.卓超等.中华检验医学杂志,2009;32(4):397-402 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者,是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。20022006 年美国进行的耐药监测显示大约16%临床分离的铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)表现为对至少3 种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林)耐药，1%对所有抗生素耐药。铜绿假单胞菌 2008年2009年深圳市第六人民医院进行铜绿假单胞菌耐药性分析，共分离538株铜绿假单胞菌，对阿米卡星和哌拉西林他唑巴坦较为敏感，耐药率分别为18.40%和27.7O%；而对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶及环丙沙星的耐药率较高，分别为69.52%、56.88%、45.91%和56.88%。检出泛耐药铜绿假单胞菌28株占5.20%。绿脓杆菌的耐药性变迁 0 05 51010151520202525303035354040454550508989 9191 9292 9393 9494 9595 9696 9797 9898 9999 0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南Xu Yingchun,PUMCH ESBL：3 代头孢及酶抑制剂耐药代头孢及酶抑制剂耐药 AmpC 低产：低产：3代头孢敏感代头孢敏感 高产：高产：3代头孢及酶抑制剂耐药代头孢及酶抑制剂耐药 膜通透性低（膜通透性低（porin D2）：亚胺培南耐药美罗培南亚胺培南耐药美罗培南 生物被膜形成：生物被膜形成：泛耐且细菌难于清除泛耐且细菌难于清除 主动外排系统（主动外排系统（MexAB-OprM）：）：美罗培南耐药亚胺培南美罗培南耐药亚胺培南 且多重耐药且多重耐药 产产-内内 酰胺酶酰胺酶 PBPs改变：改变：泛耐泛耐 MBL、KPC：碳青霉烯类耐药：碳青霉烯类耐药 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 耐药机制耐药机制 鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii)在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中较常见,在非发酵革兰阴性杆菌中居于第2 位。鲍曼不动杆菌在健康人群中其定植率40%,而在住院患者中其定植率为75%。可在大多数环境表面存活较长时间,因此,可定植于所有实体表面,包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。纽约最近一次暴发流行显示12%的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。深圳市第二人民医院2005年20007年对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐药、高耐药、泛耐药不动杆菌占15.6%。鲍曼不动杆菌的耐药性变迁 0 01010202030304040505060607070808090901001009393 9494 9595 9696 9797 9898 99990 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9他啶他啶噻肟噻肟曲松曲松耐药 Xu Yingchun,PUMC Hospital 耐药机制耐药机制 ESBL：3 代头孢耐药及酶抑制剂敏感代头孢耐药及酶抑制剂敏感 Amp C 高产：高产：3代头孢及酶抑制剂耐药代头孢及酶抑制剂耐药 靶位突变：靶位突变：泛耐泛耐,多粘菌素耐药多粘菌素耐药,喹诺酮耐药喹诺酮耐药 主动外排系统（主动外排系统（six families）：四环素类（含替加环素）：四环素类（含替加环素）喹诺酮喹诺酮、染料、染料 产产-内内 酰胺酶酰胺酶 MBL、OXA、IMP：碳青霉烯类耐药：碳青霉烯类耐药 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 膜通透性低（膜通透性低（Omp A）：亚胺培南，美罗培南亚胺培南，美罗培南,-内酰胺类等耐药内酰胺类等耐药 多种耐药机制并存多种耐药机制并存：“耐药岛”“耐药岛”，多重耐药或泛耐药、消毒剂多重耐药或泛耐药、消毒剂 嗜麦芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 (stenotrophomonas maltophilia)感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者,且感染发生率逐年升高，列第3位。嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用的多种抗生素天然耐药,并且出现高水平耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如L1 锌指依赖的碳青霉烯酶及L2 头孢菌素酶,可水解碳青霉烯及头孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。嗜麦芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被选择出来,其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMZ)可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起 的感染,然而最近几年重症监护病房亦出现TMP-SMZ耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。耐药机制 （1）外排泵。细菌的外排泵通常分为4类，革兰氏阴性菌的多重药物泵为RND类，研究表明，嗜麦芽寡养单胞菌主要有Sme DEF和Sme ABC两个外排泵在耐药性上发挥着重要的作用。Sme ABC表达的菌株对氨基糖苷类、内酰胺类和氟喹诺酮耐药性增强，而Sme ABC缺失可使突变株对氨基糖苷类、内酰胺类和氟喹诺酮类耐药性下降。（2）水解酶。嗜麦芽寡养单胞菌对 内酰胺类药物的耐药机制是主要由于产生有灭活活性的 内酰胺酶。另有研究表明，一些临床株还可产生氨基糖苷类修饰酶-乙酰转移酶和-核苷转移酶，具有水解氨基糖苷类抗菌药物的作用，从而导致其对氨基糖苷类药物的耐药。（3）膜屏障。对氨基糖苷类的耐药机制中，膜屏障可能是最重要的。CHINET细菌耐药性监测 2008年中国CHINET细菌耐药性监测，收集北京上海武汉等地多家医院临床菌株共36216株，非发酵革兰阴性杆菌10319株，占28.49%，各地区泛耐药菌的比率波动在0.6%10.9%之间。危 害 由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限,泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。泛耐药菌在医院特别是重症监护室(ICU)中的暴发流行时有报道,因此如何控制、减少及治疗泛耐药菌感染就成为临床关注的重要问题。药物选择 抗生素的应用需要考虑的因素 抗生素使用前抗生素使用前 使用中使用中 使用后使用后 宿主宿主 感染部位感染部位 可能的病原菌可能的病原菌 基础疾病基础疾病 脏器功能脏器功能 年龄年龄 是否使用过抗生素是否使用过抗生素 院内外感染院内外感染 给药途径给药途径 剂量剂量 间隔间隔 疗效疗效 安全性安全性 价格价格 质量质量 二重感染二重感染 感染复发感染复发 细菌耐药性细菌耐药性 脏器功能障碍脏器功能障碍 多粘菌素 由于耐多药革兰阴性菌院内感染在全世界广泛流行，目前尚无新的针对性抗菌药物被研发，所以多粘菌素B又被应用于临床。铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌，包括大部分泛耐药的菌株对其高度敏感，嗜麦芽窄食单胞菌部分菌株对其耐药，多黏菌素的毒性主要体现在肾毒性、神经毒性及过敏反应。多黏菌素主要有两 种剂型:甲磺酸黏菌素钠及硫酸黏菌素,后者的毒性要高于前者。多粘菌素 肾功能正常患者静脉注射多粘菌素B的推荐剂量为1.52.5 mg kg/d，分2次给予，每次滴注1 h，或持续静脉滴注。肾功能受损的患者，建议减少每日给药剂量，延长给药间隔。由于资料缺乏，对于不同患者群体，需要更多药代动力学研究和临床研究的结果才可能得到多粘菌素B的准确推荐剂量。酶抑制剂 -内酰胺酶抑制剂舒巴坦对鲍曼不动杆菌有内源性抗菌活性,药敏实验显示敏感性达66.15%100%。且这种药物活性与抑制剂的浓度有关而并非与抑制剂和-内酰胺酶的比例有关,表明其抗菌活性并非因其对-内酰胺酶的抑制作用。回顾性研究结果显示与亚胺培南治疗耐药病原体感染疗效差异无显著性意义。联合用药 对现有药物联合应用改善其抗菌活性也成为临床研究的目标之一。有研究联合多黏菌素及利福平治疗泛耐药铜绿假单胞菌感染的报道,结果显示,所有4 例临床感染患者均成功治愈。多黏菌素作用于细菌细胞壁通过结合细胞壁脂质引起细胞溶解,可能利于利福平或其他抗生素进入细菌内,对于难治愈的泛耐药铜绿假单胞菌感染有一定作用。新的尝试 替加环素(tigecycline)属甘氨酰环素类(glycylcy2cline),抗菌谱广,对肠杆菌及非发酵菌等革兰阴性杆菌有良好杀菌活性,对于多重耐药菌感染常能取得满意疗效,目前正进行级临床试验中。主要不良反应为恶心、呕吐、腹痛及肝功能异常。新的尝试 CHINET研究结果显示，米诺环素对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌有良好抗菌活性，敏感率均90%。建议米诺环素用于嗜麦芽窄食单胞菌的治疗。运用感染控制措施及抗生素干运用感染控制措施及抗生素干预策略预策略,有效减少泛耐药株出现。有效减少泛耐药株出现。抗生素干预措施 限制头孢菌素类抗生素的应用可减少头孢菌素-头霉素-碳青霉烯对革兰阴性杆菌的耐药。监测抗生素的使用及在发展成耐药之前限制3、4代头孢菌素过量使用可阻止碳青霉烯耐药的发生。同时对于3 代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌感染避免过多使用碳青霉烯类药物,严重后果之一是使对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌出现。感染的控制措施 一、多重耐药菌的预防 首先是合理使用抗生素 目前临床滥用抗生素的现象，对多重耐药菌的流行起了一定的扩散作用，因此，在选择抗生素时应慎重，以免产生多重耐药菌菌株。二、早期检出带菌者,临床科室发现感染病例，应及时送检标本，及早明确病原学诊断，及州发现多重耐药菌，并做好消毒隔离与治疗等工作，以防止多重耐药菌传播与流行。三、检验科细菌室检出多重耐药菌时，须及时电话报告医院感染管理科，以便能及时指导临床开展预防控制工作；细菌室每季度负责对检出的多重耐药菌资料进行统计、汇总分析，上报医院感染管理科，由医院感染