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2017广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识中国专家共识 摘自：中国感染与化疗杂志2017年1月20日第17卷第1期 杭州市中医院杭州市中医院 胡晶晶胡晶晶 广泛耐药革兰阴性杆菌（广泛耐药革兰阴性杆菌（XDR-GNB）定义）定义 广泛耐药广泛耐药（extensively drug resistant，XDR）是指除对1、2 类抗菌药物（主要指多黏菌素和替加环素）敏感外，细菌对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象。XDR 常发生于革兰阴性杆菌（gram negative bacilli，GNB），常见有：肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌）、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。XDR-GNB感染特点：感染特点：抗菌单药治疗单药治疗（包括多黏菌素类及替加环素）的疗效并不满意，多需要联合用药联合用药。XDR 感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和/或长期反复使用广谱抗菌药物的患者。预后差，治疗棘手。痰标本分离到XDR-GNB，首先区分感染抑或定植。中国XDR-GNB 的发生率呈不断上升趋势，缺乏有效的治疗药物，成为公共卫生安全的一大威胁。耐药分类耐药分类 MDR：对在抗菌谱范围内的3 类(比如氨基糖苷类、红霉素、-内酰胺类)或3 类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少1 个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。XDR：除12 类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感。PDR：对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。XDR-GNB 的耐药机制的耐药机制 肠杆菌科肠杆菌科XDR 表型主要由产碳青霉烯酶碳青霉烯酶引起，某些可同时产超广谱超广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（ESBL）和）和/或或AmpC 酶酶，另有外排泵过度表达外排泵过度表达或膜孔蛋膜孔蛋白突变白突变而致耐药。鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌XDR 有多种耐药机制，包括产生多种多种 内酰胺酶内酰胺酶、细胞膜通透性降低和外排泵表达增高。铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌XDR 由多种耐药机制共同作用，包括产生多种多种 内酰内酰胺酶胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达外排泵高表达、靶位改变靶位改变和外膜蛋白改外膜蛋白改变变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌XDR对多类抗菌药物如碳青霉烯类药物天然耐药天然耐药，存在多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括多种多种 内酰胺酶的产生内酰胺酶的产生、多重耐药外排泵多重耐药外排泵、外膜通透性降低外膜通透性降低、与喹与喹诺酮类相关的诺酮类相关的SmQnr 决定簇决定簇、DNA 旋转酶基因突变旋转酶基因突变等。XDR-GNB 的流行病学特点的流行病学特点 XDR检出率高CHINET 数据显示，我国20082014 年XDR鲍曼不动杆菌的检出率为15%21%，XDR 铜绿假单胞菌为1.5%2.1%，鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率由2005 年的31%上升至2014年62%。XDR检出率上升迅速XDR 肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。CHINET 数据显示，我国XDR 肺炎克雷伯菌的检出率由2008 年的0.3%上升至2014 年的3.2%15。监测网的数据通常统计CRE 的检出率，我国肺炎克雷伯菌中CRE（对美罗培南耐药）检出率由2005 年的2.9%上升至2014 年的13.4%16。CRE不仅检出率上升迅速，而且所致感染的病死率高，故美国CDC 细菌耐药威胁报告中将其列为最高级别“紧急威胁”。XDR检出率存在地区差异血培养分离菌中XDR 鲍曼不动杆菌的检出率我国华南地区为5.8%，西南及西北地区为20.4%20.6%；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率东北地区为1%，而华东地区为9.2%。XDR检出率存在病区差异XDR-GNB 在部分医院中有相对集中的趋势，XDR 肺炎克雷伯菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房；XDR 鲍曼不动杆菌主要分布于ICU或烧伤科病房19。提示XDR-GNB在某些病区，尤其是ICU、烧伤科、神经外科和老年病房等可能存在耐药克隆的传播，应引起高度重视。感染与定植感染与定植 临床分离到XDR-GNB 时，首先应区分感染与定植。主要从下述几方面鉴别：1.送检是否合格；送检是否合格；2.菌落数是否达到要求；菌落数是否达到要求；3.是否多次培养到同一种细菌及相同耐药表型；是否多次培养到同一种细菌及相同耐药表型；4.患者是否有感染的临床表现，患者是否有感染的临床表现，5.是否有是否有XDR-GNB 细菌感染的危险因素等。细菌感染的危险因素等。在XDR-GNB 中，鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌和嗜麦芽嗜麦芽窄食单胞菌窄食单胞菌定植的概率较高，特别是痰标本痰标本分离到上述细菌时定植的可能性更大。肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植概率相对较低。XDR肠杆菌科感染的危险因素及临床特征感染的危险因素及临床特征 肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等。常见感染部位为肺部、尿路、腹腔、血流及皮肤软组织等。XDR 肠杆菌科细菌感染的危险因素：严重原发病、老年人、近期广谱抗菌药物（特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类）的使用、入住ICU、血液肿瘤、脏器或造血干细胞移植、大手术及留置导管及引流管等。XDR 肠杆菌科细菌可寄殖于肠道寄殖于肠道长达数月，导致耐药菌在医院内传播，部分可导致临床感染。XDR不动杆菌属感染的危险因素及临床特征感染的危险因素及临床特征 XDR 不动杆菌属感染主要发生在ICU 使用机械通气使用机械通气的患者，不动杆菌属为医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（HAP）最常见）最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高碳青霉烯类耐药率高。血流感染常继发血流感染常继发于肺部感染、腹腔感染及留置导管感染等。皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者。中枢神经系统感染中枢神经系统感染，除来源于手术等侵袭性操作外，呼吸道尤其是呼吸机的使用是重要传播途径。危险因素包括全麻全麻、入住入住ICU、住院史住院史及前期多种抗菌药物前期多种抗菌药物的使用史。XDR铜绿感染的危险因素及临床特征感染的危险因素及临床特征 常引起肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染和尿路感染等。易感因素易感因素包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、住院时间长、使用机械通气、病情危重（APACHE 评分16 分）、不合理的抗菌药物单药使用等。氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR 铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。XDR嗜麦芽感染的危险因素及临床特征感染的危险因素及临床特征 嗜麦芽窄食单胞菌常引起肺部感染肺部感染、腹腔感染、尿路感染尿路感染等。危险因素包括严重基础疾病、长期入住ICU、辅助机械通气7 d、气切以及使用广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）等，在抗菌药物使用过程中可筛选出XDR或PDR 菌株。氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类等抗菌药物使用可增加细菌对氟喹诺酮类氟喹诺酮类和甲氧苄啶甲氧苄啶-磺胺甲唑磺胺甲唑等药物的耐药性。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药对碳青霉烯类天然耐药，使用该类药物治疗会促进细菌生长、加重感染。XDR-GNB 感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则 标本分离到XDR-GNB，特别是痰培养痰培养出XDR 鲍曼或嗜麦芽，首先区分是感染还是定植，或为混合感染混合感染的病原菌之一。根据药敏选择敏感抗菌药物；或选择呈中介呈中介或接近中介敏感接近中介敏感或有较小抑菌圈较小抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合大剂量联合治疗。联合用药联合用药，XDR-GNB 感染常需联合使用抗菌药物。根据药动学/药效学原理优化给药方案，例如增加给药剂量增加给药剂量、延长延长时间依赖性 内酰胺类抗生素的滴注时间滴注时间。肝、肾功能异常或老年患者，抗菌药物的剂量应适当减少适当减少；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当增加适当增加剂量。消除消除感染危险因素危险因素，积极处理原发疾病。抗菌药物治疗的疗程长短疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR 菌株的杀菌作用等多方面因素。治疗治疗 XDR-GNB 感染的常用抗菌药物感染的常用抗菌药物 1.替加环素（替加环素（tigecycline）2.多黏菌素类多黏菌素类 3.舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦及含舒巴坦的合剂 4.碳青霉烯类碳青霉烯类 5.氨基糖苷类氨基糖苷类 6.磷霉素磷霉素 7.四环素类四环素类 8.喹诺酮类喹诺酮类 9.甲氧苄啶甲氧苄啶-磺胺甲唑磺胺甲唑 10.其他及新型抗菌药物其他及新型抗菌药物 替加环素（替加环素（tigecycline）对CRE、XDR 鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等具抗菌活性。对铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌无抗菌活性。（2011 年全球分离菌株的药敏结果显示，碳青霉烯类耐药克雷伯菌属和不动杆菌属对其敏感率分别为98%和90%；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%。近期各地报告鲍曼不动杆菌的敏感率差异大，需根据药敏情况选用。）由于组织分布广，血药浓度低组织分布广，血药浓度低，该药不宜单药不宜单药治疗血流感染等严重感染。对于XDR 菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用联用。临床主要用于XDR 鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌、XDR 肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国外常与多黏菌素联合。替加环素对甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药嗜麦芽窄食单胞菌耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染仍具体外抗菌活性，可作为联合治疗药物之一，但临床资料少。常用给药方案为首剂100 mg，之后50mg q12h静滴。初步研究提示，增加剂增加剂量量可提高提高其治疗重症感染或难治性感染的疗效疗效，如HAP、VAP、复杂性腹腔感染等，但有待进一步临床资料积累。主要不良反应为胃肠道反应。多黏菌素类多黏菌素类（包括多黏菌素多黏菌素B 及多黏菌素多黏菌素E）多黏菌素类对各类各类XDR-GNB具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药物联合联合大多表现为协同抗协同抗菌作用菌作用。但嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率较低，为68%79%，MDR 菌株的敏感率仅为37.5%。与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合用于各类XDR-GNB 包括XDR 铜绿、CRE 及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。该药物存在明显异质性耐药，对鲍曼的防突变浓度（MPC）高，因此不推荐不推荐单独应用单独应用。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应肾毒性及神经系统不良反应发生率较高，对于老年、肾功能减退等患者需特别注意进行肾功能监测。雾化吸入雾化吸入可联合全身用药治疗XDR耐药菌肺部感染。舒巴坦及含舒巴坦的合剂 内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属不动杆菌属具抗菌作用，故含舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。国内多使用头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦推荐剂量为4.0 g/d，对MDR鲍曼不动杆菌和XDR鲍曼不动杆菌感染国际上推荐剂量可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d。肾功能减退患者，需减少给药剂量。头孢哌酮-舒巴坦：常用剂量为 3.0 g（头孢哌酮-舒巴坦为2：1）q8h或q6h，静滴。治疗XDR 鲍曼不动杆菌感染常与替加环素、米诺环素（或多西环素）、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。碳青霉烯类 近年鲍曼不动杆菌对其耐药率上升迅速耐药率上升迅速，在我国耐药率约60%；肺炎克雷伯菌对其耐药率超过10%。不单独不单独用于XDR-GNB 感染的治疗，但碳青霉烯类与其他抗菌药物具协同作用协同作用，协同比例分别为：多黏菌素类75%、替加环素50%、氨苄西林-舒巴坦42%及阿米卡星 42%；与其他抗菌药如多黏联合治疗联合治疗