止血药与抗凝药.ppt

1 止血药与抗凝血药止血药与抗凝血药 凝血与纤溶凝血与纤溶是血液系统中重要的两个是血液系统中重要的两个生理功能，正常情况下，二者既对立又生理功能，正常情况下，二者既对立又统一，保持着动态平衡，以保证血液在统一，保持着动态平衡，以保证血液在血管的流动性。血管的流动性。凝血与纤溶的生物化学过程凝血与纤溶的生物化学过程，大致可大致可分为如下分为如下4 4步：步：（1 1）凝血酶原激活物的凝血酶原激活物的形成形成（2 2）凝血酶的形成凝血酶的形成（3 3）纤维蛋白纤维蛋白的生成的生成（4 4）纤维蛋白的降解纤维蛋白的降解 2 凝血因子凝血因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 钙离子钙离子 加速因子加速因子 稳定因子稳定因子 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 ChristmasChristmas因子因子 StuartStuart因子因子 血浆凝血活酶前质血浆凝血活酶前质 接触因子接触因子 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 pkpk 前激肽释放酶前激肽释放酶 HMWKHMWK高分子量激肽原高分子量激肽原 3 内源性凝血系统内源性凝血系统（血液）（血液）外源性凝血系统外源性凝血系统（组织）（组织）HMWK Ka a （组织因子）（组织因子）HMWK a a a+Ca2+.PL a Ca2+.PL.凝血酶原凝血酶原（）凝血酶（凝血酶（a）纤维蛋白原纤维蛋白原()()纤维蛋白纤维蛋白 4 纤溶酶原纤溶酶原 组织型纤溶酶原组织型纤溶酶原 +链激酶链激酶 激活因子激活因子 +尿激酶尿激酶 t-PA -氨甲苯酸氨甲苯酸 +纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 凝血酶凝血酶 降解物降解物 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 降解物降解物 5 一、止血药一、止血药 分四类分四类 1 1）影响凝血因子的止血药影响凝血因子的止血药：VKVK 2 2）抗纤维蛋白溶解的止血药：抗纤维蛋白溶解的止血药：氨甲苯酸氨甲苯酸 3 3）加压素加压素 醋酸去氧加压素醋酸去氧加压素 4 4）中草药：）中草药：三七三七等等 6 维生素维生素K（V.K）1 1、来源来源：VKVK1 1由植物苜蓿获得由植物苜蓿获得。VKVK2 2由腐败鱼粉获得或肠道由腐败鱼粉获得或肠道 细菌合成细菌合成。VKVK3 3和和VKVK4 4为人工合成品为人工合成品。7 8 2 2、作用作用：合成及活化凝血因子：合成及活化凝血因子：主要主要参与合成凝血因子参与合成凝血因子、。因此因此VKVK就成为合成凝血酶原时必不可就成为合成凝血酶原时必不可少的物质少的物质。另一方面另一方面，能能活化凝血因子活化凝血因子，如：如：、(无活性无活性)a、aa、aa、aa (有活性有活性)如图：如图：V.KV.K 9 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 VKH2 VKO NAD+NADH 10 3 3、用途用途：主要用于主要用于VKVK缺乏所致的出血性疾病：缺乏所致的出血性疾病：（1 1）阻塞性黄疸阻塞性黄疸、胆瘘胆瘘。（2 2）新生儿或早产儿新生儿或早产儿。（3 3）长期使用广谱抗菌素长期使用广谱抗菌素。（4 4）长期或大剂量服用香豆素类或水长期或大剂量服用香豆素类或水杨酸类药物杨酸类药物。11 4 4、不良反应不良反应 静注过快可致颜面潮红静注过快可致颜面潮红、出汗出汗、胸胸闷闷、甚至甚至BPBP下降等症状下降等症状。VKVK3 3对先天性缺乏对先天性缺乏G G-6 6-PDPD者可引起溶者可引起溶血性贫血血性贫血。VKVK3 3对新生儿可诱发高胆红素血症对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸及溶血性贫血黄疸及溶血性贫血。12 氨甲苯酸氨甲苯酸 作用与用途作用与用途：抑制纤溶酶原激活因子抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶使纤溶酶原转化为纤溶酶的生化过程受阻原转化为纤溶酶的生化过程受阻，抑制抑制纤维蛋白的降解纤维蛋白的降解产生止血作用产生止血作用。如图：如图：13 14 临床主要用于纤溶亢进所致的出血临床主要用于纤溶亢进所致的出血。如：手术出血如：手术出血、妇产科出血妇产科出血、肺出肺出血血、上消化道出血等上消化道出血等。也用于也用于DICDIC后期的出血后期的出血-此时纤溶此时纤溶酶活性酶活性亢进亢进。禁用于早期禁用于早期 15 二、抗凝血药二、抗凝血药 分四类分四类 1 1、主要影响凝血酶和其它因子：主要影响凝血酶和其它因子：肝素肝素、香豆素类香豆素类、水蛭素水蛭素。2 2、促进纤维蛋白溶解：促进纤维蛋白溶解：链激酶链激酶、尿激酶尿激酶、t t-PAPA。3 3 、抗血小板聚集：抗血小板聚集：乙酰水杨酸乙酰水杨酸、噻氯匹啶噻氯匹啶。4 4、使血液脱钙而抗凝使血液脱钙而抗凝：枸櫞酸钠枸櫞酸钠。16 肝素肝素 1 1、来源与化学结构来源与化学结构：药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取而得。药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取而得。肝素由于来源不同及化学修饰的不同，可分肝素由于来源不同及化学修饰的不同，可分为为普通肝素普通肝素与与低分子量肝素低分子量肝素。因此，肝素是因此，肝素是一族化合物的总称一族化合物的总称。甚至。甚至有人提出把这类化合物统称为有人提出把这类化合物统称为肝素类多糖肝素类多糖。17 肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交替组成，分子量为交替组成，分子量为530kDa530kDa的各种的各种聚糖聚糖，其中其中硫酸根约占硫酸根约占40%40%，硫酸根硫酸根呈酸性，具呈酸性，具有有很强的阴电荷很强的阴电荷，为，为抗凝血所必需抗凝血所必需。肝素的抗凝作用有明显的构效关系。肝素的抗凝作用有明显的构效关系。其双糖单体结构如图：其双糖单体结构如图：18 19 2 2、药动学药动学：肝素是带大量阴电荷的大分子肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不口服不吸收吸收。低分子量肝素可口服经消化道吸收低分子量肝素可口服经消化道吸收。肝素在肝内破坏肝素在肝内破坏。T T1 1/2 2有剂量依赖性有剂量依赖性，常用量常用量T T1 1/2 2为为1 1 2 2h h。肺栓塞肺栓塞、肝硬化患者肝硬化患者T T1 1/2 2延长延长。20 3 3、药理作用药理作用：1 1）抗凝作用抗凝作用 抑制因子抑制因子和凝血酶和凝血酶，对因子对因子、也有抑制也有抑制。具有具有显著抗凝显著抗凝作用作用，而且对而且对体内外均有效体内外均有效。21 2 2）抗凝血机理抗凝血机理 肝素的抗凝活性依赖于肝素的抗凝活性依赖于抗凝血酶抗凝血酶（ATAT）。ATAT是凝血酶及因子是凝血酶及因子a、a、a、a的抑制剂的抑制剂。ATAT与因子与因子a 、a、a、a、a结结合合 形成复合物形成复合物 使酶灭活使酶灭活 (+)(+)肝素肝素 +ATAT 抗凝血作用抗凝血作用 引起引起ATAT变构变构 22 5 5、用途：用途：1 1）防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病，如：心肌如：心肌梗塞梗塞、脑栓塞脑栓塞 、肺栓塞及深部静脉血栓等肺栓塞及深部静脉血栓等。只防止血栓形成及扩大只防止血栓形成及扩大。2 2）DICDIC早期应用早期应用。3 3）用于心血管手术及体外抗凝用于心血管手术及体外抗凝。23 5 5、不良反应不良反应 1 1）过敏反应过敏反应，如药热如药热、哮喘哮喘、皮炎皮炎等等。2 2）自发性出血自发性出血，严重时可用鱼精蛋严重时可用鱼精蛋白解救白解救。3 3）耐受作用耐受作用。（缺乏缺乏ATAT）禁用于出血或潜在性出血禁用于出血或潜在性出血、潰疡病潰疡病、严重高血压患者严重高血压患者、孕妇等孕妇等。24 低分子量肝素低分子量肝素 普通肝素普通肝素 分子量分子量 30003000 1000010000 1000010000 5700057000 抗抗a 活性活性 +抗抗a活性活性 +出血倾向出血倾向 +出血解救出血解救 鱼精蛋白鱼精蛋白 给药途径给药途径 可口服可口服 注射注射 低分子量肝素与普通肝素的比较低分子量肝素与普通肝素的比较 25 1 1、来源来源：从水蛭中分离出来从水蛭中分离出来。现在可通过重组技术大量生产现在可通过重组技术大量生产。2 2、作用作用：对凝血酶有高度特异性：对凝血酶有高度特异性，是强是强的的凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂。阻止纤维蛋白形成阻止纤维蛋白形成。3 3、机理机理：水蛭素：水蛭素 +凝血酶凝血酶结合物结合物 使凝血酶失效使凝血酶失效 水蛭素水蛭素 26 水蛭素水蛭素 肝素肝素 抗凝作用抗凝作用 +辅助因子辅助因子 ATAT 生物利用度生物利用度 高高 低低 水蛭素与肝素比较水蛭素与肝素比较 27 4、临床用途临床用途：1）预防术后血栓形成。）预防术后血栓形成。2）血管成形术后再狭窄。）血管成形术后再狭窄。3）阻断急性）阻断急性DIC。4）血液透析及体外循环。）血液透析及体外循环。5）可用于）可用于AT 缺乏缺乏者。者。28 香豆素类（双香豆素、新双香香豆素类（双香豆素、新双香豆素、华法令、新抗凝）豆素、华法令、新抗凝）1 1、作用作用：为口服抗凝药为口服抗凝药。与肝素相与肝素相比比，其作用其作用特点特点：1 1）体外无效体外无效。2 2）可以口服可以口服，作用缓慢作用缓慢、持久持久。29 2 2、抗凝机理抗凝机理：香豆素类是维生素香豆素类是维生素K K拮抗剂，在肝脏拮抗剂，在肝脏抑制维生素抑制维生素K K 由环氧型向氢醌型转化，由环氧型向氢醌型转化，从而阻止维生素从而阻止维生素K K的反复利用，影响凝血的反复利用，影响凝血因子因子 、的羧化作用，使之的羧化作用，使之停留于无凝血活性的前体阶段，从而影停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。响凝血过程。见图示：见图示：30 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 VKH2 VKO NAD+NADH 香豆素类香豆素类 31 32 临床适用于：临床适用于：1 1、病情轻，需长期用药的血栓栓塞、病情轻，需长期用药的血栓栓塞性疾病。性疾病。2 2、防止手术后静脉血栓发生。、防止手术后静脉血栓发生。33 肝素肝素 双香豆素类双香豆素类 抗凝作用抗凝作用 体内、体外体内、体外 体内体内 给药途径给药途径 注射注射 口服口服 显效显效 立即立即 逐增，逐增，48h达高峰达高峰 维持时间维持时间 4h 45d 控制剂量指标控制剂量指标 凝血时间凝血时间 凝血酶原时间凝血酶原时间 过量的治疗过量的治疗 鱼精蛋白鱼精蛋白 VK 价格价格 较贵较贵 较廉较廉 肝素和双香豆素类抗凝作用比较肝素和双香豆素类抗凝作用比较 34 抗血小板聚集药抗血小板聚集药 阿司匹林阿司匹林 作用作用：能阻止血栓烷：能阻止血栓烷A A2 2（TXATXA2 2）的形成的形成，从而抑制血小板的聚集从而抑制血小板的聚集。TXATXA2 2能促进血小板能促进血小板的聚集和血管收缩的聚集和血管收缩。临床临床用于预防心肌梗塞和手术后血栓形用于预防心肌梗塞和手术后血栓形成。成。主要主要不良反应不良反应是诱发消化性溃疡及消化是诱发消化性溃疡及消化道出血。道出血。35 链激酶链激酶（溶栓酶溶栓酶）是从溶血性链球菌培养液中提取的一是从溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白酶种蛋白酶。作用与用途作用与用途：本药是本药是溶解血栓的药物溶解血栓的药物。能激活纤能激活纤溶酶原溶酶原纤溶酶纤溶酶血栓溶解血栓溶解。对于已形成过久对于已形成过久、老化的的血栓则老化的的血栓则无溶解作用无溶解作用。临床临床主要用于急性血栓栓塞性疾病主要用于急性血栓栓塞性疾病。如如急性肺栓塞急性肺栓塞、静脉栓塞静脉栓塞等等。36 不良反应及注意事项不良反应及注意事项：1 1、出血：出血：是链激酶主要的不良反应是链激酶主要的不良反应。2 2、具有抗原性：具有抗原性：可引起过敏反应可引起过敏反应，如如发热发热、重者可过敏性休克重者可过敏性休克，应注意应注意。用用药前半小时药前半小时，先使用肾上腺皮质激素或先使用肾上腺皮质激素或抗组胺药物抗组胺药物，可减轻或防止严重过敏反可减轻或防止严重过敏反应的发生应的发生。3 3、禁用禁用：活动性出血三个月内：活动性出血三个月内、有脑有脑出血或近期手术史者出血或近期手术史者、胃胃、肠溃疡肠溃疡、严严重高血压等重高血压等。3