曲仪庆侵袭性肺真菌病.ppt

齐鲁医院 侵袭性肺真菌感染治疗时机与药物选择 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 曲仪庆 齐鲁医院 国内外侵袭性真菌病诊治指南 2006年中华内科杂志编辑委员会的“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”2007年中华内科杂志编辑委员会的“血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)”2007年中华医学会重症医学分会的“重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南”2008年修订 2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组及中华结核和呼吸杂志编辑委员会的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”2008年欧洲癌症研究和治疗组织侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTCMSG)的“侵袭性真菌病修订定义”2008年美国感染性疾病学会(IDSA)的“曲霉病诊断指南”2009年IDSA的“念珠菌病诊断指南”2011年ATS发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南 齐鲁医院 侵袭性肺部真菌感染（侵袭性肺部真菌感染（IPFI)IPFI)IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等 IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成 临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病 诊断IPFl分确诊、临床诊断及拟诊3个级别 齐鲁医院 侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素宿主因素 宿主宿主 因素因素 1.外周血中性粒细外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞减少，中性粒细胞计数胞计数10d 持续应用类固醇激素持续应用类固醇激素 3 周以上周以上 有慢性基础疾病，或外伤、手有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住术后长期住ICUICU，长期使用机械通，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等和长期使用广谱抗生素等 存在移植物抗宿主病存在移植物抗宿主病 齐鲁医院 临床临床 特征特征 侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征临床特征 主要特征主要特征 1.1.侵袭性肺曲霉的影象像学特征：侵袭性肺曲霉的影象像学特征：早期结节实变影早期结节实变影 数天后出现晕轮征数天后出现晕轮征 1010-1515天肺实变区液化天肺实变区液化 出现空洞，或新月征出现空洞，或新月征 次要特征次要特征 2.2.肺孢子菌的影像学特征：肺孢子菌的影像学特征：毛玻璃样间质病变毛玻璃样间质病变 低氧血症（细胞免疫抑制患者）低氧血症（细胞免疫抑制患者）1.1.肺部感染的症状和体征肺部感染的症状和体征 2.2.出现新的肺部浸润影出现新的肺部浸润影 3.3.持续发热持续发热9696小时，经积小时，经积极抗菌治疗无效极抗菌治疗无效 齐鲁医院 侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学微生物学 1.1.合格痰液经直接镜检发现菌合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养丝，真菌培养2 2次阳性（包括曲次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）霉属、镰刀霉属、接合菌）3.3.合格痰或支气管肺泡灌洗合格痰或支气管肺泡灌洗液新生隐球菌培养阳性液新生隐球菌培养阳性 4.4.血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（原（GMGM）连续）连续2 2次阳性（次阳性（ElisaElisa）5.5.血液标本真菌细胞壁成分血液标本真菌细胞壁成分1,31,3-D D葡聚糖（葡聚糖（G G试验）试验）连续连续2 2次次阳阳性性 6.6.血液血液、胸液标本标本隐球菌标本隐球菌抗原阳性抗原阳性 微生物学微生物学 2.2.支气管肺泡灌洗液经直接支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性镜检发现菌丝，真菌培养阳性 齐鲁医院 确诊侵袭性肺部真菌感染确诊侵袭性肺部真菌感染 宿主宿主 因素因素 临床临床 特征特征+组织侵入组织侵入 证据证据+真菌学真菌学+至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征和下列项次要临床特征和下列1 1项组织病理学或微生物学依据项组织病理学或微生物学依据 1.1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的 肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标 本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。齐鲁医院 宿主宿主 因素因素 临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床诊断侵袭性肺部真菌感染 临床临床 特征特征+真菌学真菌学+至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征项次要临床特征 和和1 1项微生物学检查依据项微生物学检查依据 齐鲁医院 拟诊侵袭性肺部真菌感染拟诊侵袭性肺部真菌感染 宿主因素宿主因素 临床特征临床特征+至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征项次要临床特征 齐鲁医院 侵袭性肺部真菌感染的诊断要点侵袭性肺部真菌感染的诊断要点 级别 宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床诊断 拟诊 注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液 真菌培养阳性（除肺孢子菌外）真菌培养阳性（除肺孢子菌外）齐鲁医院 IPFIIPFI的治疗的治疗 遵循指南 原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗 治疗时机：预防，经验，抢先？药物选择：？齐鲁医院 预防治疗预防治疗 经验治疗经验治疗 抢先治疗抢先治疗 确诊治疗确诊治疗 IPFI 的治疗策略的治疗策略 具有危险因素的全部患者 粒缺伴抗生素无效的发热患者等，尤其高危患者获益更大 基于症状和体征、影像学和实验室检查 治疗更为准确，取决于开始治疗的依据 治疗最为精确 根据病原学选择药物以及治疗疗程 不同的治疗人群不同的治疗人群 齐鲁医院 IPFI 的治疗策略的治疗策略 高危因素高危因素 高危因素高危因素既往真既往真菌感染菌感染 持续抗生持续抗生素治疗无素治疗无效的发热效的发热 发热发热+异常实异常实验室验室/影像学影像学检查检查 临床诊断或临床诊断或确诊真菌感确诊真菌感染染 预防治疗预防治疗 二级预防二级预防 经验治疗经验治疗 抢先治疗抢先治疗 确诊治疗确诊治疗 抗真菌治疗起始点抗真菌治疗起始点 不同的治疗起始点不同的治疗起始点 齐鲁医院 为什么进行经验性治疗为什么进行经验性治疗 IPFIIPFI在高危病人中发病率增高在高危病人中发病率增高 定植还是侵袭性感染很难区别定植还是侵袭性感染很难区别 IPFIIPFI的诊断（确诊）有一定困难的诊断（确诊）有一定困难 延迟治疗可明显增加死亡率延迟治疗可明显增加死亡率 齐鲁医院 侵袭性念珠菌病的诊断难题侵袭性念珠菌病的诊断难题 临床表现缺乏特异性，经常误诊 深部感染菌株培养很难获得 血培养阳性率低（55-70）1-3 尸检发现播散性念珠菌病生前诊断率很低，多数未经抗真菌治疗4-5 早期治疗则显著改善预后 1.1.Telenti A,Roberts GD.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1989；8：825-31.2.Murray PR,Hollick GE,et al.JCM.1998；36：1601-3.3.Horvath LL,Hospenthal DR,et al.JCM.2003；41：4714-17.4.Chandrasekar PH,Weinmann A,et al.BMT 1995；16：675-81.5.Brandt G.MMW Munchener Medizinische Wocheschrift.1976；118：1453-56.齐鲁医院 侵袭性肺曲霉病诊断阳性率低 标本标本 阳性率阳性率（%）痰痰 8-34 BALF 45-62 50-67 经皮针吸肺活检经皮针吸肺活检 Kotloff RM,Am J Respir Crit Care Med,2004,107:22 齐鲁医院 为什么进行经验治疗为什么进行经验治疗 疾病种类 侵袭性曲霉菌 感染发生率（%，范围）发生时间（移植后天数，范围）相关死亡率（%）同基因移植 4.8(2-6)20(7-456)78-92 异基因移植 10(5-26)78(46-120)78-92 非清髓性移植 11(8-23)107(4-282)63-67 肺移植 6(3-14)120(4-1410)68 肝移植 2(1-8)17(6-1107)87 肾移植 0.7(0-4)82(20-801)77 移植患者侵袭性曲霉菌感染的死亡率仍较高 Clin Microbiol Rev,2005,18:4469.齐鲁医院 85%93%91%100%100%100%COPD 系统性疾病系统性疾病 肝硬化肝硬化 其他疾病其他疾病 整体死亡率整体死亡率 SOT 确诊确诊/临床诊断临床诊断曲霉病的粗死亡率曲霉病的粗死亡率 非恶性肿瘤患者IA死亡率极高 Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004,170:621625 齐鲁医院 Journal of Critical Care(2006)21,322 327 曲霉菌气道定植患者预后差 预后 患者数（N=104）临床诊断/拟诊 IPA患者(n=29)气道定植(n=75)P值 ICU平均入住时间（天）90 0 23.5 0.11 预期死亡率 35.5%35.8%35.5%0.95 实际死亡率 50%59%47%0.38 曲霉气道定植患者组与临床诊断曲霉气道定植患者组与临床诊断/拟诊拟诊IPA患者组死亡率无显著差异患者组死亡率无显著差异 齐鲁医院 经验治疗的疗效经验治疗的疗效 持续粒缺发热患者持续粒缺发热患者 应用广谱抗生素并随机分组应用广谱抗生素并随机分组（n=50例）例）16例例 同前抗生素治疗同前抗生素治疗 16例例 停止抗细菌治停止抗细菌治疗疗 18例例 加两性霉素加两性霉素B 0.5mg/kg/d 1例曲霉菌病例曲霉菌病 1例细菌真菌混合感染例细菌真菌混合感染 4例念珠菌病例念珠菌病 1例例 曲曲霉菌病霉菌病 1例例 波氏假性阿利什霉病波氏假性阿利什霉病 真菌感染真菌感染 6%真菌感染真菌感染 36%真菌感染真菌感染 6%6%Pizzo et al.Am J Med,1982;72:101-110.最早的经验 治疗报道 经验治疗可降低经验治疗可降低 IFIIFI的发生率的发生率 齐鲁医院 经验治疗的优势经验治疗的优势 拟诊IFI的患者治疗疗效优于 确诊或临床诊断患者（P=0.004）拟诊 82%确诊/临床诊断 58%对于造血干细胞移植患者早期开始治疗十分重要 O.A.Cornely,Mycoses,2010,11.齐鲁医院 经验治疗的优势经验治疗的优势 侵袭性曲霉菌感染的 发生率增加 尽早开始治疗使得 死亡率较前下降 Clin Infect Dis,2007;44:15