支气管扩张剂作用的分子药理机制.ppt

支气管扩张剂作用的分子药理机制支气管扩张剂作用的分子药理机制 上海市瑞金医院上海市瑞金医院 黄绍光黄绍光 Control of airway diameter Epidemiology/pathology 自主神经参与调节许多气道功能，影自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。起气道收缩的主要因素。Increased maximal airway narrowing in asthma Thickening and increased stiffness Inner airway wall Hypertrophy and increased contractility Airway smooth muscle Loss of elastio parenchymal recoil Normal COPD Disrupted alveolar attachments(emphysema)Mucosal inflammation and fibrosis Mucus hypersecretion Airway held open by alveolar atteachments Airway obstructed by lossof attachments Mucosal inflammationand fibrosis Mucus obstruction of lumen Airway pathology in COPD 抗胆碱能药物抗胆碱能药物 2-受体激动剂受体激动剂 茶碱茶碱 平滑肌细胞平滑肌细胞 收缩收缩 舒张舒张 cAMP AMP M1 M2 M3 三大类支气管扩张剂作用机制三大类支气管扩张剂作用机制 cGMP 肾上腺素能受体激动剂做为最主要肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。病的治疗中得到了广泛的应用。b2-Agonists Eosinophil Mast cell Cholinergic nerve b2-Agonists Smooth muscle Acetylcholine Histamine LTD4-?所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。b受体激动剂的母核 a a b b CH CH NH 苯乙胺核 b2-agonists化学结构 Formoterol:medium side chain Salbutamol:short side chain Salmeterol:long side chain O H N H O C H C H 2 N H C H C H 2 H O C H 3 O H C H 3 C H C H 2 N H C H 2 O H C H 3 C H 3 C H 3 O H O H C H C H 2 N H C H 2 O H O H O O H CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 人类b b2肾上腺受体的分子结构 糖基化 413氨基酸 b2激动剂结合点 TMD I 胞浆 COOH II III IV V VI VII 4 3 2 IL1 EL1 2 3 细胞外 细胞膜 NH2 棕榈酰化榈 受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程介导其活化过程。受体的信号转导系统受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白是核苷酸调节蛋白Gs，受体和腺苷酸环受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白蛋白，包括包括、亚单位亚单位，G蛋白可以兴奋蛋白可以兴奋（Gs）或或抑制抑制（Gi）腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶，因此可以增因此可以增加或减少细胞加或减少细胞cAMP的浓度的浓度。b b2激动剂激动b b2受体(b b2 AR)程序图 Blocked by CHARYBDOTOXIN Cell membrane a s a s b2-Agonist b2AR GS GS ATP Cyclic 35AMP Ca2+-activated K+channel activation PI hydrolysis Na+/Ca2+exchange Na+/K+ATPase MLCK PKG PKA AC K+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶A PI：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶 Barnes PJ AJRCCM 1995 Anderson.,Life Sci 1993 Aqueous biophase Cell membrane with 2-receptor Salbutamol Hydrophilic Short duration Fast onset Formoterol Intermediate Long duration Fast onset Salmeterol Lipophilic Long duration Slow onset 微动力弥散理论 福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快 微动力学 微动力学 沙美特罗 亲脂性 长作用 起效慢 油/水23000/1 膜吸收(methachaline/histamine protection=Mast cell stabilising effect Allergen Adenosine Histamine LTD4 Indirect Mast cell Histamine Methacholine MAST CELL b b2-DRENOCEPTIORS Direct Airway Smooth muscle b2-Agonists EFFECT OF INHALED b b2-AGONWISTS ON PLASMA EXUDATION IN AIRWAYS Guinea pig trachea Formoterol Salbutamol b2-Agonist Histamine Plasma exudation?control 70 60 50 40 30 20 10 0 Ptopranolol Formoterol Contraction(%control)e-NANC Venceen G et al:J Appl Physiol 1992 100 80 60 40 20 0 EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAY SENSORY NERVES Guines pig bronchiinvitro EFS:40v,0.5ms,6Hz SP SP SP SP Sensory nerve b b2-receptor Smooth 5P 减敏机制减敏机制 包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。P P P P P P Cell membrane B Arrestin BARK(GRK)as NH2 b2-Agonist cAMP PKA PKC PTK b 受体磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶(b ARK)和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)B2 AC DOWN-REGULATION Cell membrane mRNA Nucleus B2-Receptor Gene CREB ATP cAMP PKA b2-Agonist B2 as g B P P cAMP PKA CREB B2 mRNA STABILITY TRANSCRIPTION UNCOUPLING 发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体 数数 目目 减减 少少(下下 调调 现现 象象)受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。CNS Nodose ganglion Laryngeal Esophageal afferents C fibre A fibre C fibre receptors Irritant receptors Airway irritants,mediators Airway epithelium Vagus nerve Parasympathetic nerve ACh Parasympathetic ganglion ACh ACh Submucosal gland Inflammatory cell Cholinergic Pathways Barnes PJ(1999)+-节前神经节前神经 副交感神经节副交感神经节 N M1 节后神经节后神经 M2 ACH M3 气道平滑肌气道平滑肌 胆碱能受体胆碱能受体 Receptor Location in Human Lung M1 Autonomic ganglia Submucosal glands Alveolar walls M2 Post-ganglionic parasympathetic nerves M3 Airway smooth muscle Submucosal glands Endothelial cells M4 Not detected M5 Not detected Muscarinic Receptors in the Lungs Parasympathetic Post-ganglionic Airway ganglioncholinergic nerve smooth muscle M1 M2 M3 Agonist McN-A-343 Pilocarpine Antagonist Pirenzepine Gallamine 4-DAMP Telenzepine AF-DX 116 HHSiF Methoctramine Muscarinic Receptor Subtypes M1 M2 M3 Pre-ganglionic nerve Parasympathetic ganglion Post-ganglionic nerve ACh Airway smooth muscle Nicotinic receptors(+)M1 receptors(+)M2 receptors()M3 receptors(+)Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Barnes PJ.Eur Respir Rev(1996)抗胆碱药物 神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。抗胆碱药物 有效的支气管扩张剂1,2 通过抑制胆碱能受体来防止支气管收