损伤相关模式分子.ppt

从从19501950年代开始主导免疫学的是自己异己模型年代开始主导免疫学的是自己异己模型(Self(Self-NonselfNonself model,SNS)model,SNS)，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定 是否启动适应性免疫应答是否启动适应性免疫应答 在在19801980年代末，年代末，MM和和DCDC（APCAPC）借助模式识别受体“泛特异性”）借助模式识别受体“泛特异性”识别病原相关的分子模式（识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecule pathogen associated molecule pattern,PAMP)pattern,PAMP)，从而被激活，并启动针对病原微生物等有害，从而被激活，并启动针对病原微生物等有害 物质的适应性免疫应答。物质的适应性免疫应答。免疫系统在非感染性炎症（移植免疫系统在非感染性炎症（移植/肿瘤肿瘤/自身免疫）中自身免疫）中 作用特点？作用特点？固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制 Polly Matzinger 抗原对机体是否为危险因素，抗原对机体是否为危险因素，以及以及APCAPC的功能状态，乃启动的功能状态，乃启动特异性免疫应答的关键特异性免疫应答的关键 危险模式理论危险模式理论 她认为，她认为，T T细胞和免疫应答如此协调并非因为细胞和免疫应答如此协调并非因为SNSSNS模型中所谓胚胎期对“自己”的定义，也不是简威古老模型中所谓胚胎期对“自己”的定义，也不是简威古老的“病原”定义，而是由于对细胞损伤的“危险”定义。的“病原”定义，而是由于对细胞损伤的“危险”定义。抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏死死)发生应答。这些细胞释放的发生应答。这些细胞释放的DAMPsDAMPs让免疫系统知道哪让免疫系统知道哪里有问题，需要免疫应答。里有问题，需要免疫应答。免疫应答启动机制 损伤相关模式分子定义：损伤相关模式分子定义：DAMPs是指细胞是指细胞损伤或激活后释放损伤或激活后释放的多种的多种具有免疫调具有免疫调节活性节活性的细胞内分子。又称为报警因子。的细胞内分子。又称为报警因子。器官损伤标志物：器官损伤标志物：ALT TnI VS.DAMPs：ATP ST2 1 2 只要有只要有1%1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍 (一一)丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤，丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤，使病情恶化。使病情恶化。(二二)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。(三三)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。ALT：ATP：研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大量大量ATPATP，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子的合成和释放，启动并进一步放大炎症反应、激活免的合成和释放，启动并进一步放大炎症反应、激活免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化化方向方向，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。TnI：涉及心肌坏死 ST2：涉及心肌重构和间质纤维化 DAMPsDAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！损伤相关模式分子分类：损伤相关模式分子分类：（三）细胞外基质降解产物：透明（三）细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素等质酸和硫酸肝素等 （四）一组以（四）一组以LeaderlessLeaderless方式分泌方式分泌的细胞因子：的细胞因子：ILIL-1 1、ILIL-3333及其受体及其受体物质物质ST2ST2等等 （一）细胞内蛋白分子：（一）细胞内蛋白分子：HMGBHMGB-1 1、HSPHSP、S100S100 （二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：（二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：ATPATP、ADPADP、腺苷、尿酸、腺苷、尿酸 DAMPsDAMPs调节炎症反应机制：调节炎症反应机制：（一）直接促进炎性介质释放，调节炎症反应和组织损伤。（一）直接促进炎性介质释放，调节炎症反应和组织损伤。（二）调节固有和获得性免疫发展方向，影响炎症反应发展转归（二）调节固有和获得性免疫发展方向，影响炎症反应发展转归（三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。（三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。一一.高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1(HMGBB1(HMGB-1)1)高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白1 1（highhigh mobilitymobility groupgroup boxbox 1 1，HMGBHMGB-1 1）是一种分子量为是一种分子量为3030kDakDa的核蛋白的核蛋白，是普遍存在是普遍存在于真核细胞核内的染色体结合蛋白于真核细胞核内的染色体结合蛋白，具有类似细胞因具有类似细胞因子的作用子的作用，在无菌性损伤和外源性感染时释放在无菌性损伤和外源性感染时释放 HMGB1在感染和缺血时的释放在感染和缺血时的释放 HMGBHMGB1 1是一种在感染的晚期是一种在感染的晚期和无菌性损伤的早期出现的介和无菌性损伤的早期出现的介质质。感染激活固有免疫细胞产感染激活固有免疫细胞产生生HMGBHMGB1 1，其发生有一个严重滞其发生有一个严重滞后后，成为早期成为早期TNFTNF响应的下游反响应的下游反应应。当组织缺血和其他原因导当组织缺血和其他原因导致无菌性细胞损伤时致无菌性细胞损伤时，HMGBHMGB1 1作作为早期调节介质释放反过来激为早期调节介质释放反过来激活后续的活后续的TNFTNF和细胞因子的释放和细胞因子的释放 S S100100蛋白一组小分子量蛋白一组小分子量（1010-2020kDakDa）的酸性蛋的酸性蛋白质白质，于于19651965年从牛脑中分离的一个亚细胞片段年从牛脑中分离的一个亚细胞片段，高高浓度存在于神经胶质细胞和中枢及周围神经系统的雪浓度存在于神经胶质细胞和中枢及周围神经系统的雪旺细胞以及垂体前叶细胞中旺细胞以及垂体前叶细胞中，被认为是神经胶质的标被认为是神经胶质的标记蛋白记蛋白。是脑内主要和最具活性的成分是脑内主要和最具活性的成分。被认为是中被认为是中枢神经特异性蛋白枢神经特异性蛋白。二二.神经胶质细胞特异性蛋白（神经胶质细胞特异性蛋白（S100S100蛋白）蛋白）应用：近年来将测定生物体液中应用：近年来将测定生物体液中S100S100蛋蛋白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿瘤（黑色素瘤）中表达升高。瘤（黑色素瘤）中表达升高。蛋白蛋白 胞外生物学功能胞外生物学功能 具有诊断价值的疾病研究具有诊断价值的疾病研究 S100A8/S100A9S100A8/S100A9 激活巨噬细胞激活巨噬细胞 抗微生物活性抗微生物活性 诱导诱导CD11bCD11b的表达的表达 提高转膜率提高转膜率 白细胞迁移白细胞迁移 诱导凋亡诱导凋亡 感染感染 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 银屑病关节炎银屑病关节炎 反应性关节炎反应性关节炎 青少年原发性关节炎青少年原发性关节炎 囊性纤维化病囊性纤维化病 克罗恩病克罗恩病 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 粪便检测肠道炎症粪便检测肠道炎症 肾炎肾炎 结缔组织疾病结缔组织疾病 青少年型皮肌炎青少年型皮肌炎 S100A12S100A12 上调内皮细胞黏附分子上调内皮细胞黏附分子 激活炎性细胞激活炎性细胞 抗微生物活性抗微生物活性 感染感染 类风湿性关节炎和银屑病关节炎类风湿性关节炎和银屑病关节炎 青少年原发性关节炎青少年原发性关节炎 囊性纤维化病囊性纤维化病 炎性肠病炎性肠病 川崎病川崎病 S100蛋白在其他疾病中的应用蛋白在其他疾病中的应用 三三.HSPHSP 病理状态病理状态，参与炎症及其调节过程参与炎症及其调节过程，HSPsHSPs可直接可直接刺激人单核细胞刺激人单核细胞、树突状细胞合成和释放树突状细胞合成和释放TNFTNF-、ILIL-1 1、ILIL-6 6和和ILIL-1212等各种促炎因子等各种促炎因子，诱导炎性反诱导炎性反应的发生应的发生 ，释放的炎性因子可作为第三信号调节释放的炎性因子可作为第三信号调节T T细胞或细胞或B B细胞活化细胞活化，从而激活从而激活/抑制获得性免疫；抑制获得性免疫；HSPsHSPs也可直接作为也可直接作为T T细胞表面细胞表面TLRsTLRs，参与免疫调节参与免疫调节。非应激状态非应激状态，HSPsHSPs调节细胞生长调节细胞生长、发育发育、分化和分化和基因转录等过程基因转录等过程，作为分子伴侣参与细胞内蛋白质作为分子伴侣参与细胞内蛋白质折叠折叠、转运和组装转运和组装。HSP90a与肿瘤与肿瘤 HSP90a的分泌促进了肿瘤的分泌促进了肿瘤的侵袭。的侵袭。阻断阻断HSP90a分泌能够有效分泌能够有效抑制肿瘤恶化。抑制肿瘤恶化。血浆血浆HSP90a浓度与肿瘤恶浓度与肿瘤恶化程度呈正相关。化程度呈正相关。HSP90aHSP90a与肿瘤与肿瘤 Hsp90Hsp90定量检测试剂盒定量检测试剂盒 20102010获医疗器械生产许可证；获医疗器械生产许可证；20112011年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为组长单位的国内组长单位的国内8 8家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床验证。验证。23472347例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。健康人群等）。HSP90HSP90抑制剂，特别是抑制剂，特别是GeldanamycineGeldanamycine格尔德霉格尔德霉素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用。素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用。已进入一期临床试验，而且具有可耐受的毒性已进入一期临床试验，而且具有可耐受的毒性 HSP90a成果的应用成果的应用 尿酸盐结晶（尿酸盐结晶（MSUMSU）在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风）在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风 正常生理体液中尿酸溶解度为正常生理体液中尿酸溶解度为7070ug/mlug/ml，哺乳哺乳动物体液中尿酸溶解度为动物体液中尿酸溶解度为6060ug/ml,ug/ml,细胞浆中尿酸细胞浆中尿酸的浓度则高达的浓度则高达4 4mg/mlmg/ml。四四.尿酸尿酸（Uric acid）细胞受损后可释放出大量尿酸细胞受损后可释放出大量尿酸，使受使受损组织周围环境中尿酸处于超饱和损组织周围环境中尿酸处于超饱和，尿尿酸结晶可作为内源性酸结晶可作为内源性DAMPs参与免疫调参与免疫调节节，可以刺激可以刺激DC成熟成熟，提高提高CD8细胞免细胞免疫应答能力疫应答能力，还可刺激还可刺激DC产生产生IL-5，使使T细胞向细胞向Th2分化分化，促使体液免疫促使体液免疫。激活激活NodNod样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导caspasecaspase-1 1对对ILIL-1 1前体进行切割，促进前体进行切割，促进I IL L-11成熟和成熟和分泌。分泌。ILIL-11又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面ILIL-1R1R受体，经由受体，经由NFNF-KBKB信号通路上调信号通路上调IlIl-1mRNA1mRNA表达，表达，形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高炎症状态炎症状态。MSU刺激