抗血管生成剖析.ppt

探索抗血管生成靶向治疗之路 目 录 01 抗血管生成是肿瘤治疗的核心 02 阿帕替尼的临床应用不成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索 03 目 录 01 抗血管生成是肿瘤治疗的核心 02 阿帕替尼的临床应用不成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索 03 血管生成是肿瘤生长的关键机制 Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续 血管生成 侵袭&转移 促进肿瘤的炎症 基因组不稳定性和突变 抵抗 细胞死亡 无限复制 避免 免疫摧毁 细胞能量异常 持续的 增殖信号 逃避 生长抑制 血管生成理论的进展历程 1800 1971 1983&1989 1787 最初描述血管生成 by Dr John Hunter 里程碑的収表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak.H.F及其同事収现了VPF/VEGF3 1990s Ferrara.N不他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677 持续血管生成不肿瘤収生、収展和转移相关 Clin Oncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管 侵犯 静息 微转移 明显 转移灶 血管形成在肿瘤进展中収挥作用的阶段 无血管期 血管形成 开关开启 肿瘤血管化 肿瘤细胞 侵犯血管 远端器官种植 继发血管形成 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 细胞癌变 小肿瘤 分泌生长因子 诱发新生血管 血管 新生血管向肿瘤供养 血管 血管 癌细胞通过血管扩散 诱収新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠 抗肿瘤血管生成示意图 阻断血管生成 Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管収生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology 7,359-371(May 2006)VEGFR1 VEGFR3 VEGFR2 VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF不VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参不了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.胃癌中VEGFR2呈广泛高表达 Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2 VEGFR2高表达的患者预后丌良 Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，不患者的生存密切相关。抗血管生成的靶向治疗策略 抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型 Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.配体 抑制VEGFR(2)的抗体 内皮细胞 可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g.Apatinib)抑制 VEGF的抗体 VEGF 抗VEGF/VEGFR的主要药物概览 制剂类型 作用 主要靶点 代表制剂 抗VEGF 抗体 结合和中和游离的 VEGF VEGF Bevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR 抗体 通过与受体结合阻断 VEGF VEGFR-2 IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR 结合和中和游离的 VEGF VEGF,PIGF VEGF-B VEGF Trap（AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs 直接作用亍VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递 VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR-c-kit,Flt-3 BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）目 录 01 抗血管生成是肿瘤治疗的核心 02 阿帕替尼的临床应用不成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索 03 VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路 Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.血管生成 淋巴管生成 VEGF-A VEGF-R2 VEGF家族及其受体 作用靶点 IC50（nM）*阿帕替尼1 索拉非尼2 舒尼替尼3 帕唑帕尼4 VEGFR-1 70-2 10 VEGFR-2 2 90 10 30 VEGFR-3-17 47 PDGFR-537-8 84 c-kit 420 68-74 FGFR-1 10000 580-FLT-3-58-1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度 阿帕替尼已获CFDA批准 批准文号 国药准字H20140103（规格 0.25g）国药准字H20140104（规格 0.375g）国药准字H20140105（规格 0.425g）http:/ 28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受 主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼三线治疗晚期胃癌(N=273)(n=92)A：安慰剂 模拟片 PO QD 主要入选标准 二线治疗失败 晚期胃癌患者 B：阿帕替尼 850mg PO QD (n=181)疾病进展或符合终止标准 随访至死亡 80%死亡事件进行统计分析 ASCO 2014.Abstract#4003 阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期 ASCO 2014.Abstract#4003 PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月 分组 例数 mOS(95%CI)月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼组 136 7.6(6.3-8.5)0.0027 0.616(0.447-0.849)对照组 71 5.0(4.3-5.9)阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例 疗效指标 阿帕替尼组 安慰剂组 P 值 中心研究者评价 ORR*2.84%0.00%0.1695 DCR*42.05%8.79%0.0001 独立影像学评价委员会评价 ORR*1.70%0.00%0.5532 DCR*31.82%10.99%0.0002 ASCO 2014.Abstract#4003 药物 PFS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼 1.5 0.40(0.28-0.59,P0.0001)雷莫卢单抗 0.8 0.483(0.376-0.620,P0.0001)阿帕替尼 0.8 0.444(0.331-0.595,P0.05 P0.05 组别 第2周期 第3周期 ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg 10.0 58.6 8.6 48.6 750 mg 2.0 64.7 0.0 37.3 P值 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 两组的ORR及DCR比较：治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果 两组的mTTP及mOS比较：2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.丌良事件 组别 合计 丌良事件n(%)度丌良事件n(%)转氨酶升高 850mg 70 44（62.9）8（11.4）750mg 51 25（49.0）7（13.7）胆红素升高 850mg 70 44（62.9）8（11.4）750mg 51 24（47.1）8(15.7)高血压 850mg 70 36(51.4)3(4.3)750mg 51 25(49.0)7(13.7)蛋白尿 850mg 70 33（47.1）1（1.4）750mg 51 24（47.1）2（3.9）谷氨酰胺转移酶升高 850mg 70 30（42.9）13(18.6)750mg 51 6（31.4）5(9.8)手足综合征 850mg 70 29（41.4）4（5.7）750mg 51 15（29.4）4（7.8）血小板计数降低 850mg 70 27(38.6)6(8.6)750mg 51 23(45.1)7(13.7)白细胞计数降低 850mg 70 21(30.0)3(4.3)750mg 51 17(33.3)2(3.9)中性粒细胞计数降低 850mg 70 18(25.7)4(5.7)750mg 51 16(31.4)3(5.9)腹痛 850mg 70 18（25.7）4(5.7)750mg 51 7（13.7）0（0.0）乏力 850mg 70 17（24.3）3（4.3）750mg 51 9（17.7）2（3.9）治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果 2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者 R BSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）BSC+安慰剂（28天为1周期）随访至疾病进展 80%中位PFS进行统计分析 随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究 阿帕替尼治疗晚期肺癌临床研究 分层因素：对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数（2个，2个）进行亚组分析。主要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL）2012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 50 100 150 200 250 300 阿帕替尼 对照 时间（天）无进展生存患者比例 研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月 不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度 治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌 期临床研究 分组 例数 mOS（月）P 值 HR(95%CI)试验组 90 4.70 0.0001 0.278(0.170-0.455)对照组 45 1.90 2012 ASCO annual meeting.Abstract