抗结核新药研究进展.pptx

抗结核新药研究进展 北京市结核病胸部肿瘤研究所北京市结核病胸部肿瘤研究所 首都医科大学附属北京胸科医院首都医科大学附属北京胸科医院 陆陆 宇宇 20152015年年1111月月 新药与新药研发过程新药与新药研发过程 3 2 抗结核新药研发目标抗结核新药研发目标 新药研究的挑战新药研究的挑战 内 容 新药与新方案研究新药与新方案研究 4 1 合成合成 筛选筛选 The Long Road to a New Medicine I期临床试验 II II期临床试验期临床试验 IIIIII期临床试验期临床试验 临床前安临床前安全有效性全有效性 药物制剂药物制剂 候选化候选化合物合物 初步安全有初步安全有效性研究效性研究 设计设计 申请证书申请证书 上市上市 Process of Drug Development 新药研发策略新药研发策略 作用于全细胞的新药筛选 根据其能同时作用于多个靶位的特根据其能同时作用于多个靶位的特点，可能会发现具有新作用机制的点，可能会发现具有新作用机制的化合物化合物 可发现只有经过细菌修饰后才能产可发现只有经过细菌修饰后才能产生抗菌活性的前药（生抗菌活性的前药（INHINH和和PZA)PZA)用该筛选途径找到的化合物已经具用该筛选途径找到的化合物已经具备在有效浓度下渗透入细胞内并到备在有效浓度下渗透入细胞内并到达其作用靶位的能力达其作用靶位的能力 候选药物因在病原菌中的作用靶位候选药物因在病原菌中的作用靶位与人体细胞的类似而宣告放弃与人体细胞的类似而宣告放弃 以作用靶位为基础的新药筛选 注重于病原菌独有的靶位和生注重于病原菌独有的靶位和生化过程化过程 简便简便,但获得候选药物的机会较但获得候选药物的机会较全细胞筛选法小，发现的候选全细胞筛选法小，发现的候选化合物也可能因其不能穿过细化合物也可能因其不能穿过细胞膜或不能绕过微生物防卫系胞膜或不能绕过微生物防卫系统而在全细胞分析中显示无效统而在全细胞分析中显示无效 2023/2/26 抗结核新药研发及其进展 5 临床前评价 New Compounds Mtb MIC Solubility Cytotoxicity P450 Inhibition Microsome Stability PK in Mice/Rats Mouse TB Model hERG/QT Mutagenicity IND-Enabling Mtb LORA UV Spectrum Mtb MIC Mouse TB Model 100%50%20%10-20 compounds 1-2 compounds Testing new drugs/combinationsTesting new drugs/combinations Phase I(healthy volunteers)Dose finding/tolerability PK/Drug interactions Phase II(TB patients)EBA(2 wks.)and SSCC(8 wks.)Quantitative Cultures/time to conversion+PK/PD Phase III(TB patients)Large scale clinical trials Treatment failure/relapse Tolerability/safety 周期长周期长 高投入、高风险高投入、高风险 涉及面广，操作复杂涉及面广，操作复杂 新药研发的特点 Current Therapy and Unmet Needs in TB 2023/2/26 Need for new antituberculosis drugs and regimens latent tuberculosis infection from both drug-sensitive and drug-resistant strains of M.TB interact with antiretroviral therapy(ART)New drugs be compatible with concomitant ART And have no antagonistic activity against other tuberculosis drugs in the treatment regimen Improve treatment of latent tuberculosis infection-the way forward for elimination of tuberculosis.The growing global problem of MDR and XDRtuberculosis shorter,more tolerable,and more effective new regimens Clinical Trials urgently needed treatment of drug-sensitive disease is long shorten regimens:reduce both total length of treatment and frequency of drug intake new drugs and regimens can kill persisters 缩短和简化疗程缩短和简化疗程 克服抗多药性克服抗多药性 （MDRMDR-TB TB 与与 XDRXDR-TBTB）治疗治疗 TB TB 与与 HIV HIV 共同感染共同感染 对结核潜伏感染提供更有效的治疗对结核潜伏感染提供更有效的治疗 口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法 抗结核新药的发展目标 缩短和简化疗程缩短和简化疗程 重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，这些新药组合应该对这些新药组合应该对MDRMDR-TBTB同样有效同样有效 如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发展成治疗展成治疗MDRMDR-TBTB的二线药物的二线药物 提高多耐药结核病的疗效 所有研究项目都进行与所有研究项目都进行与P450P450酶相互作用的测试，对没酶相互作用的测试，对没有有P450P450酶相互作用的化合物会优先考虑酶相互作用的化合物会优先考虑 缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度，缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度，对治疗对治疗HIVHIV阳性的病人会有所帮助阳性的病人会有所帮助 治疗 TB 与 HIV 共同感染（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致LTBILTBI的生物过程的生物过程有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行LTBI LTBI 的临床试验的临床试验 同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBILTBI的生物机理有更好的生物机理有更好地了解，从而设计更有效的药物地了解，从而设计更有效的药物 对（LTBI）提供更有效的治疗 Need for new antituberculosis drugs and regimens 贝达喹啉(Bedaquiline，TMC207)作用机制：抑制细菌的作用机制：抑制细菌的ATPATP合成酶，合成酶，其作用的靶位为其作用的靶位为ATPATP合成酶的低聚体合成酶的低聚体亚单位亚单位C C（AtpEAtpE）。）。Nat Nat ChemChem Biol,2007,3(6):323Biol,2007,3(6):323-324.324.研究表明，仅对分枝杆菌研究表明，仅对分枝杆菌ATPATP合成酶合成酶有选择性抑制作用，而对真核生物（有选择性抑制作用，而对真核生物（如人类）的线粒体如人类）的线粒体ATPATP合成酶无抑制合成酶无抑制作用。作用。分子量：分子量：74.9274.92 二芳基喹啉类二芳基喹啉类 美国强生公司研发美国强生公司研发 In 2013 Bedaquiline.贝达喹啉 TMC207TMC207 对结核分枝杆菌具有很好对结核分枝杆菌具有很好的选择性和抑制活性的选择性和抑制活性(MIC(MIC 为为0.030.030.120.12mg/Lmg/L)对敏感菌株和耐药菌株对敏感菌株和耐药菌株（包括耐（包括耐SHREZSHREZ和和FQFQ）具有同等）具有同等的抗菌活性，与传统的抗结核药物的抗菌活性，与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。之间无交叉耐药性。对非活跃增殖期的结核杆菌敏感，对非活跃增殖期的结核杆菌敏感，清除体内潜伏菌的作用可能很强清除体内潜伏菌的作用可能很强 对大多数对大多数NTMNTM均具有良好的抗菌作均具有良好的抗菌作用。休眠菌具有良好的灭菌效果。用。休眠菌具有良好的灭菌效果。耐药突变率低。耐药的产生主要是耐药突变率低。耐药的产生主要是6363或或6666位点位点氨基酸基因突变，氨基酸基因突变，atpEatpE 贝达喹啉 服药服药5h5h后达到血浆峰浓度后达到血浆峰浓度(Cmax)(Cmax)在人体内具有很长的终末半衰期在人体内具有很长的终末半衰期173h173h（可（可用于间歇给药）用于间歇给药）经经P450P450-CYP3A4CYP3A4氧化代谢氧化代谢,与利福平联合使用与利福平联合使用会使酶的作用降低会使酶的作用降低5050。饮食可以将。饮食可以将TMC207TMC207的吸收提高两倍。的吸收提高两倍。贝达喹啉 This is a landmark study on TMC207 加加BedaquilineBedaquiline的患者的患者2 2月痰菌阴转率月痰菌阴转率47.6%47.6%，第，第2424周痰菌阴转率周痰菌阴转率81%81%，较加用安慰剂组高（第，较加用安慰剂组高（第8 8周周8.7%8.7%，第，第2424周周65.2%65.2%贝达喹啉 WHOWHO指南（指南（20132013年年）适应症：适应症：65 7.5 intracellular precipitation Human T1/2 70 days accumulation Limited“modern”safety/tox/DMPK data available NNNHNClClClofazimineDiscovered in 1954,launched in 1969 as Lamprene against leprosy(Novartis)Riminophenazine Class:Clofazimine Confidential Attributes:Novel MOA(ox.phos.)active against M(X)DR-TB Low frequency of resistance development Potent anaerobic and intracellular activity Clinical efficacy in treatment of leprosy Good safety record among leprosy patients Efficacious against acute/established murine TB Low cost of goods Challenges:Dose and duration-dependent skin discoloration,GI and ocular issues.Our survey indicates main drivers are:Intrinsic color(skin discoloration)High lip