抗真菌药AntifungalDrugs.ppt

1 抗真菌药抗真菌药 Antifungal Drugs 2 抗真菌药物抗真菌药物(antifungal agents)(antifungal agents)是指具有抑制或杀是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为根据化学结构的不同可分为 抗生素类抗生素类(antibiotic)如两性霉素如两性霉素B B 唑类唑类(azole)如酮康唑如酮康唑 丙烯胺类丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬如特比奈芬 嘧啶类嘧啶类(pyrimidine)如氟胞嘧啶等。如氟胞嘧啶等。棘白菌素类（棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等）如卡泊芬净等 抗真菌药抗真菌药 3 两性霉素两性霉素B(amphotericin B)B(amphotericin B)两性霉素两性霉素B B几乎对所有真菌均有抗菌活性几乎对所有真菌均有抗菌活性，为为广谱抗广谱抗真菌药真菌药。对新隐球菌对新隐球菌、白色念珠菌白色念珠菌、芽生菌芽生菌、荚膜组荚膜组织胞浆菌织胞浆菌、粗球孢子菌粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用高浓度时有杀菌作用。两性霉素两性霉素B B可选择性与真菌细胞膜中的可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇麦角固醇结合结合，形成微孔或通道形成微孔或通道，增加膜通透性增加膜通透性，引起真菌细胞内小引起真菌细胞内小分子物质分子物质(如氨基酸如氨基酸、甘氨酸等甘氨酸等)和电解质和电解质(特别是钾离特别是钾离子子)外渗外渗，导致真菌生长停止或死亡导致真菌生长停止或死亡。抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 4 静脉滴注用于治疗静脉滴注用于治疗深部真菌感染深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新隐球菌病的治愈率为如对新隐球菌病的治愈率为7575，死亡率下降，死亡率下降25253030。口服仅用于肠道真菌感染。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感染。染。临床应用临床应用 5 较多较多，常见寒战常见寒战、发热发热、头痛头痛、呕吐呕吐、厌食厌食、贫血贫血、低血压低血压、低血钾低血钾、低血镁低血镁、血栓性静脉炎血栓性静脉炎、肝功能损肝功能损害害、肾功能损害等肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激抗组胺药及糖皮质激素素，可减少治疗初期寒战可减少治疗初期寒战、发热反应的发生发热反应的发生。应定期进行血尿常规应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量便及时调整剂量。不良反应不良反应 6 两性霉素脂质体制剂两性霉素脂质体制剂 均能减轻两性霉素均能减轻两性霉素B的毒性的毒性 尤其是肾脏毒性明显减少尤其是肾脏毒性明显减少 与输液有关的毒性反应如发热与输液有关的毒性反应如发热、寒战寒战、恶心仍可发生恶心仍可发生 但发生率要比传统两性霉素但发生率要比传统两性霉素B低低 7 近年来已有近年来已有3种两性霉素脂质体供临床使用：种两性霉素脂质体供临床使用：脂质体剂型脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性用脂质体将两性 霉素霉素B包裹而成包裹而成 胶样分散胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的用硫酸胆固醇与等量的 两性霉素两性霉素B混合包裹脂质体混合包裹脂质体 复合物复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素是脂质体与两性霉素B交织交织 而成而成 8 抗真菌作用和机制与两性霉素抗真菌作用和机制与两性霉素B B相似相似，对念珠菌属对念珠菌属的抗菌活性较高的抗菌活性较高，且不易产生耐药性且不易产生耐药性。制霉素主要制霉素主要局部外用局部外用治疗皮肤治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染黏膜浅表真菌感染。口服吸收很少口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染仅适于肠道白色念珠菌感染。注射注射给药时制霉素毒性大给药时制霉素毒性大，故故不宜用做注射不宜用做注射。局部应用时不良反应少见局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶口服后可引起暂时性恶心心、呕吐呕吐、食欲不振食欲不振、腹泻等胃肠道反应腹泻等胃肠道反应。制霉菌素制霉菌素(nystatin)9 灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属小芽孢菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作对生长旺盛的真菌起杀灭作用用，而对静止状态的真菌只有抑制作用而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。可沉积在皮肤可沉积在皮肤、毛发及指毛发及指(趾趾)甲的角蛋白前体细胞甲的角蛋白前体细胞中中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管成微管，抑制其有丝分裂抑制其有丝分裂。灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin)10 灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指较好，指(趾趾)甲癣疗效较差。甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。临床应用与不良反应临床应用与不良反应 11 唑类唑类(azoles)抗真菌药可分成：抗真菌药可分成：咪唑类咪唑类(imidazoles)和三唑类和三唑类(triazoles)。咪唑类咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表表浅部真菌感染首选药浅部真菌感染首选药。三唑类三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗等，可作为治疗深部真菌感染首选药深部真菌感染首选药。唑类唑类（azoles）抗真菌药抗真菌药 12 唑类唑类(azoles)可干扰真菌细胞中可干扰真菌细胞中麦角固醇麦角固醇的生物合成的生物合成，使真菌细胞膜缺损使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性增加膜通透性，进而抑制真菌生进而抑制真菌生长或使真菌死亡长或使真菌死亡。作用机制作用机制 13 酮康唑是第一个口服酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药广谱抗真菌药，口服可有效，口服可有效地治疗地治疗深部、皮下及浅表真菌感染深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。药治疗表浅部真菌感染。如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，可降低酮康唑的生物利用度。可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。口服酮康唑不良反应较多。酮康唑酮康唑(ketoconazole)14 咪康唑为广谱抗真菌药。咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。口服时生物利用度很低。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。感染。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。咪康唑咪康唑(miconazole)15 克霉唑为广谱抗真菌药。克霉唑为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。由肾脏排泄。t1/2均为均为3.55.5h。局部用药治疗各种浅部真菌感染。局部用药治疗各种浅部真菌感染。克霉唑克霉唑(clotrimazole)16 联苯苄唑抑制联苯苄唑抑制2424-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶也抑制羟甲基戊二酰辅酶A A转化为甲羟戊酸转化为甲羟戊酸，从而从而双重阻断麦角固醇的合成双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌具有广谱高效抗真菌活性活性。临床用于治疗皮肤癣菌感染临床用于治疗皮肤癣菌感染。不良反应包括接触性皮炎不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红一过性轻度皮肤变红、烧灼感烧灼感、瘙痒感瘙痒感、脱皮及龟裂脱皮及龟裂。联苯苄唑联苯苄唑(bifonazole)17 伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活体内外抗真菌活性较酮康唑强性较酮康唑强5 5100100倍倍，可有效治疗深部可有效治疗深部、皮下皮下及浅表真菌感染及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。口服吸收良好口服吸收良好，生物利用度约生物利用度约5555%。不良反应发生率低不良反应发生率低，主要为胃肠道反应主要为胃肠道反应、头痛头痛、头昏头昏、低血钾低血钾、高血压高血压、水肿和皮肤瘙痒等水肿和皮肤瘙痒等。伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)18 氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和念珠菌属和球孢子菌属等作用球孢子菌属等作用。是是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟与氟胞嘧啶合用可增强疗效胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效口服和静脉给药均有效。不良反应发生率低不良反应发生率低，常见恶心常见恶心、腹痛腹痛、腹泻腹泻、胃肠胃肠胀气胀气、皮疹等皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用禁用于孕妇于孕妇。氟康唑氟康唑(fluconazole)19 伏立康唑为广谱抗真菌药伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为抗真菌活性为氟康唑的氟康唑的1010500500倍倍。对多种耐氟康唑对多种耐氟康唑、两性霉素两性霉素B B的真菌深部感染有显的真菌深部感染有显著治疗作用著治疗作用。不良反应主要为胃肠道反应不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑其发生率较氟康唑低低，患者更易耐受患者更易耐受。伏立康唑伏立康唑(voriconazole)20 丙烯胺类丙烯胺类抗真菌药抗真菌药 抑制角鲨烯环氧化酶抑制角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase），使角鲨烯经此关键酶催化生成麦角固醇受抑制使角鲨烯经此关键酶催化生成麦角固醇受抑制，真真菌细胞壁菌细胞壁成分成分麦角固醇合成障碍麦角固醇合成障碍，而产生抑菌或杀而产生抑菌或杀菌效应菌效应。具有抗真菌谱广具有抗真菌谱广、杀菌作用强杀菌作用强、毒性小毒性小，与其他药与其他药物相互作用小等特点物相互作用小等特点。目前目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。21 活性高活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性性。外用或口服治疗甲癣和其他一些外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染浅表部真菌感染。对深部真菌感染如曲霉菌感染对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染等和肺隐球酵母菌感染等，需与唑类药物或两性霉需与唑类药物或两性霉素素B B合用合用，才可获良好结果才可获良好结果。尤适合皮肤癣菌尤适合皮肤癣菌。不良反应轻微不良反应轻微，常见胃肠道反应常见胃肠道反应，较少发生肝炎较少发生肝炎和皮疹和皮疹。特比萘芬特比萘芬(terbinafine)22 氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内，脱去氨基而形成抗脱去氨基而形成抗代谢物代谢物5 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶，再由尿苷再由尿苷-5 5-磷酸焦磷酸化酶磷酸焦磷酸化酶转变为转变为5 5-氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合抑制胸腺嘧啶核苷合成酶成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷