抗癫痫药及抗精神病药.ppt

抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 中枢兴奋药 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。抗癫痫药物Antiepileptics可抑制大脑神经的兴奋性、用以防止和控制癫痫的发作 也称为抗惊厥药anticonvulsants 癫 痫 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 酰脲类（巴比妥类酰脲类（巴比妥类 苯巴比妥；苯巴比妥；乙内酰胺类乙内酰胺类 苯妥英钠）苯妥英钠）苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮 三环类（三环类（二苯并氮卓）二苯并氮卓）卡马西平、奥卡西平卡马西平、奥卡西平 脂肪酸类脂肪酸类（GABAGABA类似物）类似物）丙戊酸钠、丙戊酸钠、加巴喷丁加巴喷丁 5 格鲁米特格鲁米特 导眠能导眠能 巴比妥类似物巴比妥类似物 甲乙哌酮甲乙哌酮 HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5 苯妥因 R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H 三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3 苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3由巴比妥衍生得到的抗癫痫药由巴比妥衍生得到的抗癫痫药-环内酰胺衍生物环内酰胺衍生物 苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin Sodium 大伦丁钠大伦丁钠（Dilantin Sodium）NHNOONa155 5，5 5-二苯基二苯基-2 2，4 4-咪唑烷二酮咪唑烷二酮钠盐钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium NHNOO15H苯妥英苯妥英 吸湿性和酸性吸湿性和酸性 钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性 空气中空气中 易吸收易吸收CO2，析出苯妥英，析出苯妥英 钠盐水溶液呈碱性钠盐水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO39 水解性水解性 水解水解 （环状酰脲结构）（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后生成，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。二苯基氨基乙酸，并释放出氨。NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOH体内代谢体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢 具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应谢将显著减慢，并易产生毒性反应 约约20%20%以原形由尿排出以原形由尿排出 NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物临床应用：苯妥英可用于复杂部分或全身强直性临床应用：苯妥英可用于复杂部分或全身强直性-阵挛性发作和癫痫的持续状态的起始和附属治疗。阵挛性发作和癫痫的持续状态的起始和附属治疗。主要用于癫痫大发作，不能单独用于癫痫小发作，主要用于癫痫大发作，不能单独用于癫痫小发作，用于三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。用于三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。抗癫痫作用可能与其稳定细胞膜的作用有关，近年抗癫痫作用可能与其稳定细胞膜的作用有关，近年来证明能增加大脑中抑制神经递质来证明能增加大脑中抑制神经递质4 4-羟色胺和羟色胺和GABAGABA（-氨基丁酸）的作用氨基丁酸）的作用。HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH,C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONa13 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 酰脲类（巴比妥类酰脲类（巴比妥类 苯巴比妥；苯巴比妥；乙内酰胺类乙内酰胺类 苯妥英钠）苯妥英钠）苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮 三环类（三环类（二苯并氮卓）二苯并氮卓）卡马西平、奥卡西平卡马西平、奥卡西平 脂肪酸类脂肪酸类（GABAGABA类似物）类似物）丙戊酸钠、丙戊酸钠、加巴喷丁加巴喷丁 卡马西平卡马西平 Carbamazepine 酰胺咪嗪酰胺咪嗪 5H-二苯并二苯并b，f氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺 5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide NONH25bf二苯并氮杂卓结构二苯并氮杂卓结构 三环系统三环系统 大的共轭体系大的共轭体系 体内代谢体内代谢 NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH肝脏肝脏 作用作用 从胃肠道吸收从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 由于肝酶代谢系统的诱导，达稳态血药浓度需由于肝酶代谢系统的诱导，达稳态血药浓度需1月时间月时间 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理和特征与苯妥英钠相似作用机理和特征与苯妥英钠相似 类似药物类似药物 10位引入羰基，得到位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好的耐受性更好 代谢方式发生变化代谢方式发生变化 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine19 NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3卡马西平的制备卡马西平的制备 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 酰脲类（巴比妥类酰脲类（巴比妥类 苯巴比妥；苯巴比妥；乙内酰胺类乙内酰胺类 苯妥英钠）苯妥英钠）苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮 三环类（三环类（二苯并氮卓）二苯并氮卓）卡马西平、奥卡西平卡马西平、奥卡西平 脂肪酸类脂肪酸类（GABAGABA类似物）类似物）丙戊酸钠、丙戊酸钠、加巴喷丁加巴喷丁 丙戊酸钠丙戊酸钠 Sodium Valproate 2 2-丙基丙基缬草酸缬草酸钠钠 2 2-丙基戊酸钠丙基戊酸钠 脂肪酸类脂肪酸类 ONaOH2NOHOGABA（-氨基丁酸）氨基丁酸）可增加可增加GABA的合成，同时减少的合成，同时减少GABA 的降解，使脑内的降解，使脑内GABA浓度升高，增强浓度升高，增强 GABA能神经元的突触传递功能，使神能神经元的突触传递功能，使神 经元的兴奋性降低而抑制癫痫经元的兴奋性降低而抑制癫痫 NOSNH2OOZonisamide 唑尼沙胺唑尼沙胺 NOONH2CH3Levetiracetam 左乙拉西坦左乙拉西坦 COOHH2NGabapentin 加巴喷丁加巴喷丁 NNH2OHFClOHalogabide 卤加比卤加比 NSH3CCOOHSCH3Tiagabine噻加宾噻加宾 NNNClClNH2H2NLamotrigine 拉莫三嗪拉莫三嗪 23 Anticonvulsants“Common Denominator”抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 中枢兴奋药 抗精神病药的化学结构分类抗精神病药的化学结构分类 吩噻嗪类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类丁酰苯类 苯二氮卓类苯二氮卓类 其它类其它类 NS ClN.HClOFNOHClSNClNNNNHCl作用靶点作用靶点 目前一般认为目前一般认为精神分裂症精神分裂症可能与患者脑内可能与患者脑内多巴胺多巴胺DADA过多过多有关有关。HOHONH2 抗精神病药抗精神病药能阻断中脑能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通皮质通路的路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。Dopamine 27 氯丙嗪的氯丙嗪的发现发现 在研究抗组织胺药在研究抗组织胺药异丙嗪异丙嗪过程中，发现还具有过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 NS ClN256110.HClNS ClN256110.HCl 研究构效关系时，发现研究构效关系时，发现Chlorpromazine，具有很具有很强的抗精神失常作用，开辟了精神病的化学治疗强的抗精神失常作用，开辟了精神病的化学治疗的新领域的新领域 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride.HClNS ClN2510NHSN美喹他嗪Mequitazine异丙嗪PromethazineSNNHHNNNH24513N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamine 冬眠灵冬眠灵 异丙嗪异丙嗪 HOHONH2组胺组胺 Dopamine 两个苯环和一个含硫氮噻嗪杂环的三环体系两个苯环和一个含硫氮噻嗪杂环的三环体系 母环母环吩噻嗪吩噻嗪的基本结构的基本结构 三环结构三环结构 为两个苯环为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环联结一个含硫和氮原子的环 不在同一平面不在同一平面 二个苯环沿二个苯环沿N N-S S轴折叠形成平面弯曲角轴折叠形成平面弯曲角 NSRaNS ClNNS ClNChlorpromazine AND dopamine 卡马西平卡马西平 Carbamazepine NONH25bf二苯并氮杂卓结构二苯并氮杂卓结构 大的共轭体系大的共轭体系 与卡马西平比较与卡马西平比较 结构有一定的相似性结构有一定的相似性.HClNS ClN2510三环系统三环系统 还原性还原性 有有苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易被氧化母环，易被氧化 NSRHOONSRO 注射液注射液在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的 光化毒反应光化毒反应 33 日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv光化毒反应光化毒反应 代谢过程代谢过程 肝微粒体氧化肝微粒体氧化，途径较多产物复杂途径较多产物复杂 NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2硫原子氧化硫原子氧化 苯核羟化苯核羟化 去去N-甲基甲基 侧链的氧化侧链的氧化 临床应用临床应用 多方面的药理作用多方面的药理作用 blocking DA2、M、5HT2、H1 receptors 安定作用较强安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS ClN.HCl氯丙嗪的合成路线氯丙嗪的合成路线 ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH,Ullmann2510NSNONS Cl2510NNOHNSCF32510NNOHNSCF32510NNNSSNOO2510NNOHNSSO2510N美索达嗪美索达嗪 哌泊塞嗪哌泊塞嗪 三氟拉嗪三氟拉嗪 奋乃静奋乃静 氟奋乃静氟奋乃静 乙酰丙嗪乙酰丙嗪 Chlorpromazine类的构效关系类的构效关系 SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。氯普噻吨氯普噻吨 Chlorprothixene 泰尔登泰尔登 S