抗癫痫药(antiepileptics)摘要.ppt

第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药(antiepileptics)(antiepileptics)癫痫是由于大脑局部病灶神经癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性高频放元兴奋性过高，产生阵发性高频放电，并向周围扩散而出现的大脑功电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。能失调综合症。抗癫痫药用于防治癫痫发作。临抗癫痫药用于防治癫痫发作。临床上常根据其发作时的症状表现将床上常根据其发作时的症状表现将癫痫分作为癫痫分作为全身性发作和部分性发全身性发作和部分性发作两种类型，每类又分为作两种类型，每类又分为即大发作、即大发作、小发作、精神运动性发作，精神运小发作、精神运动性发作，精神运动性发作，局限性发作和癫痫持续动性发作，局限性发作和癫痫持续状态。状态。对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢神经元，减轻神经元，减轻 或防止过度放电。二或防止过度放电。二是通过提高脑组织的兴奋来减弱来自是通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发病灶的兴奋扩散，防止癫痫发 作，作，多数药物属第二种方式作用，属对症多数药物属第二种方式作用，属对症治疗。治疗。苯巴比妥、安定（即巴比妥苯巴比妥、安定（即巴比妥类和安定类）等广泛运用。其它类和安定类）等广泛运用。其它还有还有苯妥英钠苯妥英钠、卡马西平卡马西平和和丙戊丙戊酸钠酸钠等。等。1.1.乙内酰脲及其同型物乙内酰脲及其同型物 是从巴比妥的结构改造而来的，是从巴比妥的结构改造而来的，环中少了一个羰基，是五元环的乙内环中少了一个羰基，是五元环的乙内酰脲。苯巴比妥可控制癫痫大发作，酰脲。苯巴比妥可控制癫痫大发作，对其结构改造，发现对其结构改造，发现苯妥因苯妥因。对癫痫大发作疗效较好，催眠作对癫痫大发作疗效较好，催眠作用微弱，又有抗外周神经痛及抗心率用微弱，又有抗外周神经痛及抗心率失常作用。副作用较多，故应失常作用。副作用较多，故应慎重慎重。NHNHOOEtPhONHOPhPhONHPhenytoinNOPhPhONaNHPhenytoin Sodium苯 妥 英苯 妥 英 钠五 元 环 的 乙 内 酰 脲苯巴比妥苯妥因钠苯妥因钠 (P22)(P22):苯妥英钠苯妥英钠 化学名为化学名为5 5，5 5-二苯基二苯基-2 2，4 4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐(5(5，5 5-DiphenylDiphenyl-2 2，4 4-imidazoimidazo-lidinedionesodiumsalt)lidinedionesodiumsalt)。微有引湿。微有引湿性，溶于水。本品水溶液呈碱性反应，性，溶于水。本品水溶液呈碱性反应，露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，呈现混离的苯妥英，呈现混 浊。苯妥英几乎浊。苯妥英几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英钠。苯妥英钠及其水溶液都应密苯妥英钠。苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制。闭保存或新鲜配制。苯妥英钠主要被肝微粒体酶代谢，苯妥英钠主要被肝微粒体酶代谢，如果用量过大如果用量过大 或短时内反复用药，或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应。是癫痫大发作和并易产生毒性反应。是癫痫大发作和局限性发作的首选药。但对癫痫小发局限性发作的首选药。但对癫痫小发作无效。也可用于治疗作无效。也可用于治疗 三叉神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱。坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱。强碱性下水解强碱性下水解；生成二苯基脲基乙酸，最生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，放氨气。后生成二苯基氨基乙酸，放氨气。银盐或汞盐（银盐或汞盐（二氯化汞）反应，生产不溶于氨水的白色沉淀反应，生产不溶于氨水的白色沉淀（巴比妥类的沉淀溶于氨水）。（巴比妥类的沉淀溶于氨水）。NOPhPhONaNHPhenytoin Sodium苯 妥 英 钠H2NOPhPhONHOHOPhPhNH2OHNaOH代谢代谢(P22)(P22):主要是主要是C5C5-氧化产物，即氧化产物，即5 5-(4(4-羟苯基羟苯基)-5 5二苯乙内酰脲二苯乙内酰脲，再以葡萄糖醛酸结合再以葡萄糖醛酸结合排出体外。排出体外。还有二苯脲乙酸和氨基二苯乙酸还有二苯脲乙酸和氨基二苯乙酸生成。生成。约约2020以原形以原形 由尿液排出。由尿液排出。结构改造结构改造P23P23-由巴比妥类出发：由巴比妥类出发：1 1 去去2 2位位O O，氢化嘧啶二酮，如扑米，氢化嘧啶二酮，如扑米酮。酮。2 2失失6 6位羰基，乙内酰脲，苯妥英位羰基，乙内酰脲，苯妥英(Phenytoin)(Phenytoin)。3 3用用O O替换替换3 3，4 4位酰胺基，恶唑酮。位酰胺基，恶唑酮。4 4用用C C替换替换3 3，4 4位酰胺基，丁二酰亚位酰胺基，丁二酰亚胺类，乙琥胺胺类，乙琥胺(Ethosuximide)(Ethosuximide)主主要用于小发作型癫痫的治疗）。要用于小发作型癫痫的治疗）。2.2.二苯骈氮卓类二苯骈氮卓类:苯二氮草类，如地西泮、硝西泮等也具苯二氮草类，如地西泮、硝西泮等也具有抗惊厥有抗惊厥 作用，在临床作为抗癫痫药使作用，在临床作为抗癫痫药使用。用。近来发现二苯并氮杂草类的卡马西近来发现二苯并氮杂草类的卡马西平平(Carbamazepine)(Carbamazepine)、奥卡西平、奥卡西平(Oxcarbazepine)(Oxcarbazepine)具有较具有较 好的抗癫痫作好的抗癫痫作用。用。主要有主要有卡马西平卡马西平,Carbamazepine Carbamazepine 化化学名为学名为5H5H-二苯并二苯并bb，ff氮杂草氮杂草-5 5-甲酰甲酰胺胺(5H(5H-DibenzbDibenzb，f azepinef azepine-5 5-carboxamide)carboxamide)，又名酰胺咪嗪。卡马西，又名酰胺咪嗪。卡马西平是由两个苯环与氮杂草环并合而成的平是由两个苯环与氮杂草环并合而成的三环类化合物。二个苯环通过烯键相连三环类化合物。二个苯环通过烯键相连 形成共轭体系。形成共轭体系。用于治疗其他药物难以用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和大发作，控制的成人精神运动性发作和大发作，还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛。还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛。NCONH2Carbamazepine123567891011 卡马西平在潮湿光照下可变橙卡马西平在潮湿光照下可变橙色，生成二聚体和色，生成二聚体和C C-1010，1111位环氧位环氧化物。本品口服后从胃肠道吸收，化物。本品口服后从胃肠道吸收，由于水溶性差，故吸收较慢且不规由于水溶性差，故吸收较慢且不规则。则。其初级代谢物其初级代谢物 卡马西平临床卡马西平临床用作抗癫痫药，对精神运动性发作用作抗癫痫药，对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和最有效，对大发作、局限性发作和混混 合型癫痫也有效。另外，卡马西合型癫痫也有效。另外，卡马西平还具有抗外周神经痛作用。平还具有抗外周神经痛作用。NCONH2ONCONH2HOOHMetabMetab.：主要是主要是10,1110,11-位环氧化和脱酰位环氧化和脱酰胺的反应。胺的反应。卡马西平在肝脏广卡马西平在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出一部分自粪便排出 。1010，1111位位环氧化物也具有抗癫痫活性。环氧化物也具有抗癫痫活性。此外还有此外还有一些结合反应。一些结合反应。1010位引入羧基为位引入羧基为奥卡西平奥卡西平 NOH2NO脲 Oxcarbazepine，奥卡西平 3 3 丁酰胺类丁酰胺类普罗加比普罗加比（progabieprogabie）在酸，碱，室温下水解成取代在酸，碱，室温下水解成取代的二苯甲酮和的二苯甲酮和gamagama-氨基丁酰胺。氨基丁酰胺。本品系本品系gamagama-氨基丁酰胺之前药。氨基丁酰胺之前药。二苯甲叉基为亲脂性的载体部分，二苯甲叉基为亲脂性的载体部分，容易透过容易透过BBBBBB，在中枢发挥作用。，在中枢发挥作用。是是GABAGABA受体的激动剂。对痉挛，癫受体的激动剂。对痉挛，癫痫，运动失调均有良好的治疗效果。痫，运动失调均有良好的治疗效果。3.3.脂肪酸类脂肪酸类 丙戊酸丙戊酸、丙戊酸钠及丙戊、丙戊酸钠及丙戊酰胺。前两者主要适用于大发作、酰胺。前两者主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作。后者系广肌阵挛发作和失神发作。后者系广谱抗癫痫药，起效快，毒性低。谱抗癫痫药，起效快，毒性低。COONaValproic acidsodium valproatevalpromide-丙基戊酸纳 癫痫具有突发性、暂时性和反癫痫具有突发性、暂时性和反复发作等特点，抗癫痫药的治疗范复发作等特点，抗癫痫药的治疗范围较小，要求选择性地进入癫痫靶围较小，要求选择性地进入癫痫靶细胞；个体差异大，相同血药浓度细胞；个体差异大，相同血药浓度引起不同的个体效应；往往需联合引起不同的个体效应；往往需联合用药，常引起毒副作用。用药，常引起毒副作用。