抗生素在肺部感染中的应用pdf.ppt

抗生素在肺部感染中的应用抗生素在肺部感染中的应用 呼吸内科 米君 1 肺部感染是呼吸系统最常见的疾病。自抗生素广泛应用后，其预后有很大改观，但由于耐药菌株的产生及新的病原菌的发现，目前肺部感染的发病率和死亡率仍较高（婴幼儿、老年、免疫抑制病人）。2 据世界卫生组织（WHO）的调查（1995）感染占人类死亡原因的1/3，其中急性呼吸道感染约占1/2（主要是肺炎）。美国细菌性肺炎占常见死因的第5位。我国每年约有250300万人患肺炎，12.515万人死于肺炎。3 肺部感染涉及到所有临床科系，尤其是呼吸内科。病原体众多，包括细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体。4 呼吸道结构和功能的特殊化 开放性系统 定植菌库 免疫抑制特别是清除机制易于受损 现代侵袭性诊疗技术应用增多 抗生素药物治疗存在血支气管/肺屏障 5 肺部感染可分为原发感染与继发感染；急性感染与慢性感染；院外感染与院内感染。6 一、肺部感染的病原学一、肺部感染的病原学 肺部感染的病原菌中，细菌占首位，成人约占80%。抗生素问世前，以肺炎球菌最多见，占8590%，溶血性链球菌占5%。金葡菌、G-杆菌仅占很小比例。7 近年来由于抗生素的广泛应用，肺部感染的病原菌发生很大变化。院外感染肺炎球菌明显下降，约占5576%，克雷伯氏杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌。70年代末又出现军团杆菌感染。病毒感染、真菌感染日趋增加。8 据国内资料统计：院外获得性肺炎：肺炎球菌占5576%G-杆菌约占20%支原体约占13%其他在12%以下 9 院内获得性肺炎：肺炎球菌约占40%G-杆菌约占5360%金葡菌占310%10 老年、昏迷及酗酒意识障碍的吸入性肺炎，厌氧菌为主要致病菌，也可为与需氧菌一同存在的混合感染（类杆菌属、梭状杆菌属、消化球菌及消化链球菌属、放线菌等）。11 机体免疫状态与肺部感染关系密切 血液病、恶性肿瘤、器官移植、糖尿病、COPD、脑血管病、烧伤、爱滋病等易继发肺部感染。激素、抗代谢药物易诱发感染。12 二、肺部感染的诊断方法二、肺部感染的诊断方法（一）临床诊断 感染病史：咳嗽、咳痰或伴有气喘，肺部罗音。痰颜色、性质、量。体温 X线表现。13（二）、病原学诊断（二）、病原学诊断 明确肺部感染的致病菌是抗生素治疗成功的关键。痰涂片及痰培养：改进培养方法减少污染。1、细胞学筛选：鳞状上皮细胞25/低倍视野为合格标本。2、清洁口腔：盐水或双氧水漱口后深咳。3、定量培养：一般细菌浓度以107/ml可认定为致病菌。4、环甲膜穿刺吸引标本。5、通过纤支镜防污染标本刷防止口咽部寄生菌污染。14 血培养阳性或肺炎并发胸腔积液分离出病原菌 经肺穿刺吸出物培养 开胸活检取组织培养 免疫学方法检测，如血清间接荧光检查军团菌抗体、单克隆抗体荧光染色检测绿脓杆菌、酶联免疫吸附法检测支原体等。15 三、抗生素药代动力学与肺部感染的关系三、抗生素药代动力学与肺部感染的关系 抗生素必须具备在病灶部位达到一定的浓度，才能对致病菌具有杀灭或抑制作用。抗生素的疗效与药物对细菌最低抑菌浓度（MIC）及感染部位的药物浓度密切相关。16 MIC值越低则疗效越好。抗生素药物分子量越大，穿透性越强及蛋白结合力低穿透性好，抗菌效果好。抗菌药物一般在血供丰富组织如肝、肾、肺中浓度较高，脑、骨、前列腺较低。浆膜腔、关节腔内药物浓度约为血浓度的50%100%。大环内酯类在支气管内浓度很高，但青霉素在支气管的浓度只有血清浓度的520%。头孢菌素用到一定剂量时，支气管也可达到有效浓度。17 四、抗生素的种类四、抗生素的种类 临床上常用的抗生素有：-内酰胺类：青霉素族及头孢菌素 氨基糖甙类：庆大霉素 阿米卡星 妥布霉素 依替米星 奈替米星 ACHN-490(Plazomicin),大环内酯类：红霉素 阿奇霉素 替利霉素 林可霉素和氯林可霉素 氯霉素 18 抗生素的种类 喹诺酮类：左氧氟沙星 莫西沙星 奈诺沙星 磺胺类 利福霉素类 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 厄他培南 甘氨酰环素类：替加环素 氨基甲环素 噁唑烷酮类：利奈唑胺 泰地唑利 糖肽类：万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 特拉万星 奥利万星 达巴万星 抗真菌类：克霉唑 咪康唑 酮康唑 氟康唑 两性霉素B 氟胞嘧啶 伊曲康唑 伏立康唑（一）、青霉素类（一）、青霉素类 在偏酸或偏碱环境中可加速降解。最适宜的PH值为6.06.8，故不宜用葡萄糖溶液稀释（PH4.8）不宜和VitC联用（强大还原剂）主要用于G+菌、G-菌、嗜血杆菌及各种螺旋体。肺炎球菌、链球菌多为敏感。金葡菌耐药。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、放线菌敏感。假单胞菌、不动杆菌耐药。21 半合成青霉素，如苯唑西林、邻氯青霉素对金葡菌有效。氧哌嗪青霉素、美洛西林、羧苄、磺苄青霉素对绿脓杆菌有效。22 青霉素为时间依赖性药物，故滴注时间应分每天34次，存放和滴注时间不宜过长。青、链霉素混合肌注，可增加过敏反应发生率。不宜和另一种-内酰胺类合用，二者可发生拮抗。不宜与大环内酯类联用，因前者为繁殖期杀菌剂，后者为速效抑菌剂。忌用大剂量钾盐静滴（125mg/100万单位）。23（二）、头孢菌素（二）、头孢菌素 抗菌谱广，对大多数G+球菌和G-杆菌有效。引起过敏反应比青霉素少，约为后者1/4，过敏性休克更少见。对大多数产生-内酰胺酶的葡萄球菌较半合成青霉素稳定。抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用。24 先锋霉素1号对G+菌如金葡菌有较好作用。先锋V号、VI号为广谱抗生素，对金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、淋球菌、厌氧菌、克雷白肺炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有较好作用。与青霉素联用尚有争论，对肾有一定毒性作用。25 第二代头孢菌素如：西力欣（注射用头孢呋辛钠）对G-杆菌较第一代强，但对G+球菌作用不如第一代。抗菌谱较广。对-内酰胺酶较稳定。对G-杆菌和肠杆菌有相当疗效。对绿脓杆菌无效。对肾毒性较小。26 第三代头孢菌素抗菌谱更广，杀菌效力较强。对-内酰胺酶稳定。对绿脓杆菌、产碱杆菌、沙雷氏菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌有良好效果。对G+球菌作用不如第一代。对肾脏基本上无毒性。27 第四代头孢菌素如头孢吡肟、头孢吡罗等对G-杆菌作用比第三代强，对G+作用强于第三代，相当与第二代。头孢吡肟对Bush I型酶（Ampc酶）头孢菌素酶有效，对大多数ESBL酶(超广谱的B-内酰胺酶)也有效。对金葡菌在内的G+球菌及含铜绿假单胞菌的G-杆菌均有强大抗菌活性，对克雷伯氏杆菌、沙雷氏菌、不动杆菌、大肠杆菌等均有强大杀灭作用。对耐药金葡菌、肠球菌均耐药。对-内酰胺酶非常稳定。28 头孢罗膦:具有抗MRSA活性的头孢菌素 头孢达肟：一种新的三代头孢菌素，对 多重耐药的铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性，对某些碳青霉烯类，哌拉西林/他唑巴坦或头孢他定耐药的菌株亦具有抗菌活性 （三）、氨基糖甙类：共同特点（三）、氨基糖甙类：共同特点 水溶性好，性质稳定 抗菌谱相同，毒性相似，不可联用 抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌（大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌等）均有较强的抗菌活性。30 本品可与-内酰胺类联用，治疗绿脓杆菌有协同作用，交叉耐药低，但不能混合注射。主要毒副作用为第8对脑神经及肾毒性。31（四）、大环内酯类：以红霉素为代表（四）、大环内酯类：以红霉素为代表 抗菌谱窄，主要用于需氧阳性菌与G-球菌、厌氧菌、军团杆菌、衣原体和支原体等。不同品种有不完全的交叉耐药性。不宜与氯霉素混用，以免发生拮抗。毒性低微，血栓性静脉炎，胃肠道反应。32（五）喹诺酮类（五）喹诺酮类 化学合成的抗生素、为浓度依赖性药物。抗菌谱广，适用于多数G+球菌及G-杆菌感染，尤其对G-杆菌抗菌活性高，对金葡菌、军团杆菌也有较好作用。与其他抗生素无交叉耐药。对绿脓杆菌有较强作用。口服吸收好，副作用小，使用方便。分四代，左旋氧氟沙星又称呼吸类喹诺酮，新品有克林沙星、司氟沙星、巴洛沙星、莫西沙星，奈诺沙星等。33（六）林可霉素和氯林可霉素（克林霉素）（六）林可霉素和氯林可霉素（克林霉素）抗菌谱与大环内酯类相似，但化学结构不同。细菌对二药呈完全交叉耐药，但克林霉素抗菌作用较前者强48倍。对金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌具有强大抗菌活性，对衣原体、支原体有一定作用。对厌氧菌（消化球菌、消化链球菌、真杆菌、脆弱杆菌、梭形杆菌、放线菌等）有良好抗菌活性。在骨组织中浓度很高。34（七）氯霉素（七）氯霉素 广谱抑菌剂，对流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强大杀菌作用，对大肠杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、克雷伯氏杆菌、沙雷氏菌、沙门氏菌均有较好作用。不动杆菌、绿脓杆菌耐药。主要用于伤寒、副伤寒、流感杆菌、厌氧菌及化脓脑膜炎。副作用：骨髓抑制、灰婴综合征。35（八）利福霉素类（八）利福霉素类 抗菌谱广，对结核杆菌、麻风杆菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、厌氧球菌等均有较好作用。主要用于结核病及金葡菌感染。36（九）糖肽类：万古霉素及替考拉宁（九）糖肽类：万古霉素及替考拉宁 对各种G+菌包括球菌与杆菌均有强大抗菌作用。本品为快速杀菌剂，对MRSA、MRSE和肠球菌有强大杀菌作用。目前尚无耐药菌株报告。主要用于耐甲氧西林的金葡菌、表皮葡萄球菌及肠球菌感染。37 替考拉宁 本品为与万古霉素类似的新糖肽抗生素，其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似。对金葡菌的作用比万古霉素更强，不良反应更少。本品对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和大多厌氧性阳性菌敏感。临床主要用于金葡菌及链球菌属等敏感菌所致的严重感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症及呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等的感染。碳青霉烯类：国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。作用机制 作用方式:碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPs)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，比如亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量(PH5.58.5)的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。甘氨酰环素类:替加环素 氨基甲环素 替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局（FDA）于2009年批准用于治疗CAP 替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素(米诺环素)的衍生物。四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强5倍。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。氨基甲环素:和替加环素一样，都是四环素类的衍生物，其作用机制和抗菌谱均与替加环素类似，对包括MRSA PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）在内的革兰氏阳性菌，以及包括大肠埃希菌肺炎克雷伯菌，流感嗜血杆菌在内的革兰氏阴性杆菌均具有良好的抗菌活性。但铜绿假单胞菌和变形杆菌对其耐药 目前正在进行治疗皮肤软组织感染的期临床试验。目前尚无治疗CAP的适应症。噁唑烷酮类：利奈唑胺 泰地唑利 新一类的抗菌药恶唑烷酮类英文名为Zyvox，化学名为(S)-N-(3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)乙酰胺。恶(恶)唑烷四类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一恶唑烷二酮