抗心肌缺血药-五年制.ppt

刘刘 慧慧 .Drugs Used in myocardial Ischemia 缺血性心脏病缺血性心脏病（ischemic heart disease），是指冠），是指冠状动脉功能性或器状动脉功能性或器质性病变所致心肌质性病变所致心肌缺血缺氧而引起的缺血缺氧而引起的心脏病。其临床症心脏病。其临床症状主要为心绞痛状主要为心绞痛（angina）。）。The Grip of Angina 疼痛位置：疼痛位置：胸部中间，甚至胸胸部中间，甚至胸骨底部骨底部 疼痛特性：疼痛特性：紧缩、压迫感，会紧缩、压迫感，会放射到其他部位如放射到其他部位如肩、手臂肩、手臂 持续时间：持续时间：3 35 5分钟，休息可分钟，休息可舒缓舒缓 诱诱 发发 因因 素素 心绞痛临床分型 1.劳累性心绞痛 2.自发性心绞痛 稳定型稳定型初发型初发型 恶化型恶化型 卧位型卧位型 变异型变异型 中间综合征中间综合征 梗死后心绞痛梗死后心绞痛 3.混合性心绞痛 动脉粥样硬化和心肌缺血 Contractile state Heart rate Wall tension Oxygen demand Oxygen supply Ischemia AV oxygen difference Regional myocardial distribution Coronary blood flow LV pressure Ventricular volume Aortic pressure Coronary vascular resistance 心绞痛发生的病理生理机制心绞痛发生的病理生理机制 Ischemic episodes:an imbalance in the myocardial oxygen supply-demand relationship Infusion time 治疗环节治疗环节 1.1.增加心肌供氧增加心肌供氧 2.2.减少心肌耗氧减少心肌耗氧 3.3.改善心肌代谢改善心肌代谢 4.4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集和抗血栓形成和抗血栓形成 硝酸酯类硝酸酯类 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 抗血小板和抗血栓形成药抗血小板和抗血栓形成药 其他其他 药物药物（一）硝酸酯类（一）硝酸酯类 CH2CHCH2OOONO2NO2NO2硝酸甘油硝酸甘油（Nitroglycerin）舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌 舒张静脉作用较动脉明显舒张静脉作用较动脉明显 基本作用基本作用 硝酸甘油硝酸甘油 一氧化氮一氧化氮（NO）鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 cGMP 降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽（CGRP）ATP敏感的敏感的K+通道通道 舒张血管舒张血管 保护心肌细胞保护心肌细胞 谷胱甘肽转移酶等 激活 GTP PGs 降低细胞内降低细胞内Ca2+浓度浓度 cGMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶（PKG）激活 释放 药理作用药理作用 1.1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 2.2.增加冠状动脉血流量，改善缺血增加冠状动脉血流量，改善缺血区的血流供应区的血流供应 3.3.保护缺血的心肌细胞（保护缺血的心肌细胞（NONO、CGRPCGRP、PGIPGI2 2）4.4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 舒张静脉舒张静脉 回心血量回心血量 前负荷前负荷 室壁张力室壁张力 心肌耗氧量心肌耗氧量 舒张动脉舒张动脉 心脏射血阻力心脏射血阻力 后负荷后负荷 舒张冠脉舒张冠脉 解痉挛解痉挛/改变血分布改变血分布 缺血区冠脉血流量缺血区冠脉血流量 心内膜供血心内膜供血 心肌供氧量心肌供氧量 側支血流側支血流 心肌缺血氧供求失衡心肌缺血氧供求失衡 心肌缺血缓解心肌缺血缓解 非缺血区非缺血区 缺血区缺血区 心肌局部缺血时心肌局部缺血时 给硝酸甘油后给硝酸甘油后 非缺血区非缺血区 缺血区缺血区 输送血管输送血管 阻力血管阻力血管 阻力血管阻力血管 体内过程体内过程 口服：口服：首关消除显著首关消除显著生物利用度低生物利用度低 舌下含服：舌下含服：生物利用度高：生物利用度高：80%80%1 12 2分钟起效，分钟起效，4 4分钟血浓达高峰分钟血浓达高峰 持续持续20203030分钟分钟 临床应用临床应用 各型心绞痛各型心绞痛 急性心肌梗死急性心肌梗死 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 不良反应及耐受性不良反应及耐受性 多继发于血管舒张作用：多继发于血管舒张作用：搏动性头痛搏动性头痛 直立性低血压直立性低血压 诱发或加重心绞痛发作诱发或加重心绞痛发作 持续用药持续用药NONO生成减少生成减少耐受性耐受性 氧化应激？氧化应激？预防：小剂量、间歇用药预防：小剂量、间歇用药 药物相互作用药物相互作用 PDE抑制药PDEcGMPNO（西地那芬）硝酸甘油NO 心衰心衰 心肌梗死心肌梗死 脑卒中脑卒中 血管舒张，降压加剧血管舒张，降压加剧 Other Nitrates 硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate，消心痛 作用机制相似，起效慢，作用弱，维持时作用机制相似，起效慢，作用弱，维持时间较长间较长 适用于心绞痛预防和心肌梗死后心衰的长适用于心绞痛预防和心肌梗死后心衰的长期治疗期治疗 单硝酸异山梨酯 isosorbide mononitrate 口服无明显首关消除现象口服无明显首关消除现象 作用及应用与硝酸异梨酯相同作用及应用与硝酸异梨酯相同 指能选择性地阻滞指能选择性地阻滞CaCa2 2+经细胞膜上经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内减少细胞内CaCa2 2+浓度浓度，从而影响细胞功能的药物从而影响细胞功能的药物 （二）（二）钙钙 通道阻滞药通道阻滞药 (Calcium antagonists;calcium channel blockers）Ca2+是体内重要的阳离子，具有多种生理功能是体内重要的阳离子，具有多种生理功能 细胞整合、血液凝固、心脏搏动细胞整合、血液凝固、心脏搏动 肌肉收縮、递质释放、腺体分泌肌肉收縮、递质释放、腺体分泌 钙拮抗药作用广泛的基础钙拮抗药作用广泛的基础 受 体 调 控 性 钙 通 道受 体 调 控 性 钙 通 道(Receptor(Receptor operatedoperated calciumcalcium channelchannel，ROC)ROC)，电 压 依 赖 性 钙 通 道电 压 依 赖 性 钙 通 道(Voltage(Voltage dependentdependent calciumcalcium channelchannel，VDC)VDC)，根据其根据其电导值电导值及及动力学特性动力学特性的不同电压依赖的不同电压依赖性钙通道又分若干亚型性钙通道又分若干亚型，L L-、T T-、N N-、P P-、Q Q-、R R-等等 心脏主要为心脏主要为 L L-及及 T T-型型 钙通道的钙通道的 几种状态几种状态 内侧内侧 细胞膜细胞膜 激活门激活门 失活门失活门 激活门激活门 失活门失活门 Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+静息态静息态 Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+激活态激活态 失活态失活态 外侧外侧 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 通道的双重门控通道的双重门控 L L-型钙通道型钙通道 （LongLong-lastinglasting）分布：分布：心肌心肌、血管平滑肌血管平滑肌 特点特点:开放时间较久开放时间较久 电导值较大电导值较大（2525 pSpS）细胞兴奋时外钙内流的细胞兴奋时外钙内流的 主要途径主要途径 T T-型钙通道型钙通道 （TransientTransient）分布分布:动脉血管壁、心脏传动脉血管壁、心脏传导系统（窦房结）导系统（窦房结）特点：特点：开放时间较短开放时间较短 电导值较小（电导值较小（9 pS9 pS）III IV II I IV III 5 6 5 6 Out In I II III IV The 1 subunit of the L-type Ca2+channel is the pore-forming subunit 类类.选择性作用于选择性作用于L L型钙通道型钙通道的药物的药物 aa 二氢吡啶类二氢吡啶类（DHPsDHPs）：硝：硝苯地平苯地平（NifNif）等等 bb 地尔硫卓类地尔硫卓类(BTZs)(BTZs):地尔地尔硫卓硫卓（DilDil）等等 cc 苯烷胺类苯烷胺类（PAAsPAAs）：维拉：维拉帕米帕米（VerVer）等等 其他类其他类 类类.选择性作用于其他电压选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物依赖性钙通道的药物 作用于作用于T T型钙通道型钙通道 米贝地尔等米贝地尔等 作用于作用于N N型钙通道型钙通道 -conotoxinsconotoxins 作用于作用于P P型钙通道型钙通道 某些蜘蛛毒素某些蜘蛛毒素 类类 非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等嗪等 IUPHAR分类（分类（1992年）年）The different binding sites of CCBs result in differing pharmacological effects Voltage-dependent binding(targets smooth muscle)Use-dependent binding(targets cardiac cells)Cell membrane 1 out in +20-80 mV 2 Diltiazem Verapamil 1 1 out in+20-80-30 2 1 Nifedipine Cell membrane mV 钙拮抗药影响心血管系统的特点：钙拮抗药影响心血管系统的特点：频率频率（使用使用）依赖性依赖性（PAAs和和BTZs）组织选择性组织选择性 选择性扩张血管选择性扩张血管，如硝苯地平如硝苯地平，尼莫地平尼莫地平，氨氯地平氨氯地平 减慢心率和传导减慢心率和传导，如维拉帕米如维拉帕米，地尔硫卓地尔硫卓 药药 理理 作作 用用 1、对、对心肌的作用心肌的作用 负性肌力作用：负性肌力作用：心肌收缩力减弱，心肌氧耗心肌收缩力减弱，心肌氧耗（VerVer、DilDil）扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。整体条件下，扩管、降压、反射性兴奋交感神经整体条件下，扩管、降压、反射性兴奋交感神经 的作用，部分抵消负性肌力作用，以的作用，部分抵消负性肌力作用，以 Nif 最强。最强。药理作用药理作用对心肌的作用对心肌的作用 影响窦房结影响窦房结、房室结的房室结的0相相 和和 4相：相：.降低窦房结降低窦房结Vmax、APA .降低窦房结自律性降低窦房结自律性，减慢心率减慢心率 .减慢房室结传导速度减慢房室结传导速度，延长延长ERP 显著延长房室结显著延长房室结ERP，消除折返激动，消除折返激动 治疗阵发性治疗阵发性 室上性心动过速的药理学基础室上性心动过速的药理学基础 负性频率负性频率,负性传导作用负性传导作用（ver、dil）药理作用药理作用对心肌的作用对心肌的作用 对缺血心肌的保护作用：对缺血心肌的保护作用：缺血缺血-能量代谢障碍能量代谢障碍-泵受抑制泵受抑制-胞内钙超负荷胞内钙超负荷 心功能减退心功能减退，心肌细胞坏死心肌细胞坏死 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 胞内钙胞内钙 药理作用药理作用对心肌的作用对心肌的作用(4)抗心肌肥厚，逆转心室重构（非短效制剂）抗心肌肥厚，逆转心室重构（非短效制剂）细胞中细胞中Ca2+浓度增加，在心肌肥厚中起着重要作用浓度增加，在心肌肥厚中起着重要作用 第二代第二代DHPs如氨氯地平，能明显逆转如氨氯地平，能明显逆转LVH，其降低，其降低 左室肥厚作用与左室肥厚作用与ACE抑制剂相当。抑制剂相当。2、舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌：Nif Ver Dil 扩张动脉：扩张动脉：BP，Nif作用最强作用最强 扩张冠脉：扩张冠脉：冠脉