抗凝药的基础及应用2.pptx

抗凝血药分类及作用机制抗凝血药分类及作用机制 抗凝血药抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。抗凝（血酶）药物：抗凝（血酶）药物：普通肝素（普通肝素（UFHUFH）低分子肝素（）低分子肝素（LMWHLMWH）维生素维生素K K拮抗剂（拮抗剂（VKAVKA）磺达肝癸钠磺达肝癸钠 水蛭素水蛭素 比伐卢定比伐卢定 抗血小板药物：抗血小板药物：环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ADPADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷 血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂（替罗受体拮抗剂（替罗非班非班/依替巴肽）依替巴肽）溶栓药物：溶栓药物：抗纤维蛋白：抗纤维蛋白：tPAtPA 抗纤维蛋白和纤维蛋白元：抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,SK UK,SK 动脉血栓和静脉血栓的动脉血栓和静脉血栓的差别 白血栓“动脉血栓”白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”红血栓“静脉血栓”高流速 低流速 纤维蛋白纤维蛋白 红细胞红细胞 红细胞红细胞 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 血小板血小板 房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因 动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。*凝血级联的主要步骤凝血级联的主要步骤 凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 内源内源性性途径途径 a a a Ca2+Va PL a Ca2+PL a 纤维蛋白纤维蛋白单体单体 a Ca2+PL 外源外源性性途径途径 组织损伤组织损伤 a 纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体 a 异异物物 因子复因子复合物合物 凝血酶原酶凝血酶原酶复复合物合物 ATIII+Xa+IIa 普通肝素 1930s ATIII+Xa 静脉间接 Xa因子抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素 1980s II,VII,IX,X(Protein C,S)华法林 1940s Xa 口服直接 Xa因子抑制剂 2008 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 抗凝药物发展史抗凝药物发展史 多靶点iv 多靶点po 多靶点IH 单靶点po/iv 双靶点iv 单靶点po 目录 肝素篇肝素篇 水蛭素篇水蛭素篇 目录结构目录结构 华法林篇华法林篇 新型口服抗凝血药篇新型口服抗凝血药篇 肝素篇 新型抗凝血药新型抗凝血药(凝血酶凝血酶IIa、Xa抑制剂抑制剂)抗凝血药种类：抗凝血药种类：肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。华法林华法林 肝素肝素 普通肝素 低分子量肝素 超低分子量肝素 肝素类似物 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径内源性凝血途径 外源性凝血途径外源性凝血途径 肝素抗凝机制肝素抗凝机制 抗抗IIa活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，分子量分子量5400以上才具有抗以上才具有抗IIa活性活性 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果可以预测。对血小板功能影响小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：缺点：只能注射给药，不能肌肉注射 仍然有HIT风险 用药期间适当补钙：长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松 无有效拮抗剂 常用的低分子肝素：依诺肝素/达肝素钠/低分子肝素钙（那屈肝素钙）等 临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素二、低分子量肝素 禁忌症 1.有出血危险的器官损伤：消化性溃疡 出血性脑血管意外等 2.都肝素/低分子肝素及其衍生物过敏 3.有与使用肝素有关的血小板减少症病史的 4.产后出血及严重肝肾功能不全 5.严重高血压 严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者 适应症 1.预防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞 血栓栓塞性静脉炎）2.治疗血栓栓塞性疾病 3.在血液透析中预防血凝块形成 4.治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 用法用量用法用量低分子肝素钙（速碧林）低分子肝素钙（速碧林）规格规格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U 预防性用药：每日注射预防性用药：每日注射1次次 适用于所有全麻下施行手术的患者；硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿的可能性，术前是否注射酌情考虑。依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素平均使用时间10天。治疗期间监测血小板计数，正常情况下，预防剂量的低分子肝素不影响APTT 治疗性用药：每日注射治疗性用药：每日注射2次次 剂量：依据体重范围 按照。1ml/10kg的剂量每12小时1次（常规剂量：0.4ml/次 4100iu q12h）常规剂量：0.4ml/次 q12h时间：不超过10天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用 不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞：没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要性溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗；监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子Xa活性。四、化学合成肝素类似物 化学全合成的肝素类似物优点优点:皮下注射生物利用度高 生物半衰期长 抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强 缺点：缺点：无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）磺达肝素磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 组织因子组织因子 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa 磺达肝癸钠 四、化学合成肝素类似物 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%2.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无 3.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无 4.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%5.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要 6.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无 7.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏 8.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h 9.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要 10.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 水蛭素篇 天然水蛭素天然水蛭素 重组水蛭素（重组水蛭素（来匹芦定）来匹芦定）水蛭素类似物水蛭素类似物（比伐芦定、（比伐芦定、RGD-融合水蛭融合水蛭素）素）抗凝血药种类：抗凝血药种类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 组织因子组织因子 水蛭素类水蛭素类 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa 水蛭素抗凝机制水蛭素抗凝机制 美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物 水蛭素水蛭素 直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集 水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。水蛭素水蛭素 临床主要用于临床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓 预防手术后血栓形成 防治冠状动脉成形术后再狭窄 不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗 DIC、血液透析中血栓形成 特点：特点：对已形成的血栓有抗栓作用 较少引起出血 存在抗原性 比比伐卢伐卢定定 比比伐卢伐卢定不与血定不与血浆浆蛋白，蛋白，红细胞结红细胞结合，合，在在血血浆浆中中游离游离存存在在，不，不与与P P450450作作用。用。血血清清中中游离游离的的及及血栓中血栓中结结合的凝血酶均能合的凝血酶均能被被可可逆逆性性抑制抑制，但同但同时可时可被被凝血酶水凝血酶水解而失解而失活不受血活不受血小板释放小板释放物物质质的的影影响响。口服不口服不易吸收易吸收，需，需注射液给注射液给药，药，静脉注射静脉注射后后5m5mi n i n可以可以达峰达峰。大大部部分以原分以原形经肾脏排泄形经肾脏排泄，在肾在肾功能功能正常正常状态下状态下半半衰衰期期为为25m25mi n i n。美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物 华法林篇 新型抗凝血药新型抗凝血药(凝血酶凝血酶IIa、Xa抑制剂抑制剂)抗凝血药种类：抗凝血药种类：华法林华法林 华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林维生素K拮抗剂 华法林华法林 Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原 华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：优点：口服吸收率为 100%吸收后60-90min后达到血药高峰 半衰期约36h-42小时，抗凝的最大效应时间为7296h 主要与白蛋白结合，结合率高（99%）经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%缺点：缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢，常见的不良发应是常见的不良发应是出血出血，最常见，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用用维生素维生素K1对抗治疗对抗治疗 药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）ACCP推荐的口服抗凝药物 适应症及相应的INR范围 INR 2.03.0，目标值2.5 预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症 INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜 用法用量用法用量 华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为3mg，维持I NR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服.对华法林敏感者,如老年老年、肝肝功能受功能受