抗动脉粥样硬化药.ppt

第第2727章章 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerosics DrugsAntiatherosclerosics Drugs 辽宁医学院药理辽宁医学院药理 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。动脉粥样硬化动脉粥样硬化-是心脑血管疾病的主要是心脑血管疾病的主要病理学基础病理学基础;-防治动脉粥样硬化则是防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措防治心脑血管病的重要措施。施。引起重要生命引起重要生命器官和四肢血器官和四肢血流量、及供氧流量、及供氧量降低。量降低。心脏供氧血心脏供氧血液减少，心脏液减少，心脏病发作病发作 -大脑供氧大脑供氧血液中断，脑血液中断，脑卒中卒中 -四肢供氧四肢供氧血液减少，坏血液减少，坏疽疽 Critical Areas of Atherosclerosis AS 如何致病如何致病 高血脂、高血脂、高血压、吸烟、高血糖等高血压、吸烟、高血糖等 内皮损伤内皮损伤 PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成 血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加 单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活 平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生 淋巴循环淋巴循环 泡沫细胞泡沫细胞 脂蛋白变性脂蛋白变性 HDLHDL异常异常 纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生 粥样硬化灶粥样硬化灶 动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛 冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死 【AS的发病机制】的发病机制】病因及影响因素病因及影响因素 血脂异常血脂异常 氧自由基氧自由基 其他原因有其他原因有:高血压高血压(冠心病患者中冠心病患者中60%70%有高血压有高血压);吸烟吸烟(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者 高高1.6倍；心肌梗死的发病率高倍；心肌梗死的发病率高2.3倍倍);糖尿病糖尿病(主要并发症之一主要并发症之一);年龄年龄(老年老年人易患人易患);性别性别(男性男性为冠心病的易患因素为冠心病的易患因素)血脂血脂 胆固醇（胆固醇（Ch）甘油三酯（甘油三酯（TG）磷脂（磷脂（PL）游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFA）载脂蛋白（载脂蛋白（apo）（）（ABCDE）脂蛋白系统（脂蛋白系统（LPs）血浆血浆 胆固醇酯（胆固醇酯（CE）TC 游离胆固醇（游离胆固醇（FC）乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）血浆中血浆中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化低于正常值易于发生动脉粥样硬化.脂蛋白结构 甘油三酯（甘油三酯（TGTG）胆固醇（胆固醇（CHCH）磷脂（磷脂（PLPL）游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFAFFA）载脂蛋白载脂蛋白 （apo)apo)血脂 高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型 分型分型 脂蛋白变化脂蛋白变化 脂质变化脂质变化 CM TC；TG a LDL TC b VLDL、LDL TC；TG IDL TC；TG VLDL TG CM、VLDL TC；TG 动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广,根据作用机制不同根据作用机制不同 调血脂药调血脂药 抗氧化剂抗氧化剂 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类 内皮细胞保护药内皮细胞保护药 抗抗AS药物分类药物分类 调脂药物四类型调脂药物四类型 降脂贝特与他汀降脂贝特与他汀 抗氧化剂用维抗氧化剂用维E 多烯脂酸多海生多烯脂酸多海生 粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类 天然肝素有前景天然肝素有前景 主降主降TCTC、LDL:LDL:他汀、树脂他汀、树脂 调血脂药调血脂药 主降主降TGTG、VLDL:VLDL:贝特、烟酸贝特、烟酸 降低脂蛋白：阿司匹林降低脂蛋白：阿司匹林 抗氧化剂：普罗布考、抗氧化剂：普罗布考、VitEVitE 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物）多烯康（海洋生物）亚油酸、亚麻酸（植物油）亚油酸、亚麻酸（植物油）粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素 天然类肝素：天然类肝素：硫酸软骨素硫酸软骨素 药物：药物：洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀氟伐他汀（fluvastatin）机制：机制：竞争性抑制竞争性抑制HMGHMG-CoACoA（羟甲基戊二羟甲基戊二酸单酰辅酶酸单酰辅酶A A）还原酶活性）还原酶活性 主要降低主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物 1 1、HMGHMG-CoACoA还原酶抑制药（他汀类，还原酶抑制药（他汀类，statinstatin）乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoA HMG-CoA 甲羟戊酸甲羟戊酸MVA 鲨烯鲨烯 HMG-CoA还原酶还原酶 胆固醇胆固醇【他汀类】（他汀类，（他汀类，statin）3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-羟羟-3 3-甲基戊二酸甲基戊二酸单酰辅酶单酰辅酶A A 【体内过程体内过程】二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）洛伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 阿伐他汀阿伐他汀 口服吸收（%）30 6080 35 98 tpeak（h）24 1.22.4 11.5 0.6 12 血浆蛋白结合率（%）95 95 50 98 98 肝摄取率（%）70 80 45 70 排泄途径：尿（%）10 13 20 5 2 粪（%）85 60 70 90 95 t1/2（h）3 1.9 1.52 1.2 14 剂量范围（mg/d）1080 540 1040 2040 1080 食物对生物利用度的影响（%）50 0 30 0 13【药理作用药理作用】1.1.调血脂作用：调血脂作用：HMGHMG-CoACoA还原酶还原酶TCTC LDLLDL受体的合成代偿性地增加，活性增强受体的合成代偿性地增加，活性增强 继发继发VLDLVLDL代谢加快，肝合成及释放代谢加快，肝合成及释放VLDLVLDL减少减少 VLDLVLDL和和TGTG LDLLDL-C C TCTC TG TG；HDLHDL 【药理作用药理作用】2.2.非调血脂作用：抗动脉粥样硬化非调血脂作用：抗动脉粥样硬化 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；抑制血管平滑肌细胞（抑制血管平滑肌细胞（VSMCVSMCS S）的增殖和迁移，促进）的增殖和迁移，促进VSMCVSMCS S凋亡；凋亡；降低血浆降低血浆C C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；抑制单核细胞抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；巨噬细胞的黏附和分泌功能；抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；清除氧自由基，发挥抗氧化作用清除氧自由基，发挥抗氧化作用；减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小斑块稳定和缩小。【药理作用药理作用】3.3.肾保护作用：肾保护作用：TCTC 抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用疏松等作用 【临床应用】【临床应用】适用适用TCTC升高为主的高脂蛋白血症升高为主的高脂蛋白血症(a b)(a b)，尤，尤其伴其伴LDLLDL升高者。升高者。2 2型糖尿病和肾病综合症的高型糖尿病和肾病综合症的高ChCh血症血症 预防心脑血管急性事件预防心脑血管急性事件（增加斑块稳定性和使斑块（增加斑块稳定性和使斑块缩小）缩小）抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症和治疗骨质疏松症 【不良反应】【不良反应】少而轻：少而轻：胃肠反应、过敏、转氨酶升胃肠反应、过敏、转氨酶升高等。横纹肌溶解症高等。横纹肌溶解症 是较为严重的副反应。是较为严重的副反应。常用的他汀类调血脂药常用的他汀类调血脂药 洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠。一般用药定可靠。一般用药2周呈现明显效应，周呈现明显效应，46周可达最佳治疗效果，呈剂量依赖性。周可达最佳治疗效果，呈剂量依赖性。调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高HDL和和Apo AI的作用强于阿伐他汀。的作用强于阿伐他汀。长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（普伐他汀（pravastatin）能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有集，具有抗炎作用抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。冠脉再狭窄和心血管事件的发生。氟伐他汀（氟伐他汀（fluvastatin）能同时阻断能同时阻断HMGHMG-CoACoA还原酶的底物和产物，进还原酶的底物和产物，进而抑制而抑制MVAMVA生成胆固醇发挥调血脂作用。生成胆固醇发挥调血脂作用。抑制血小板聚集抑制血小板聚集和和改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗。阿伐他汀（阿伐他汀（atorvastatin）与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证。与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证。但是但是降三酰甘油作用较强降三酰甘油作用较强，大剂量对纯合子家，大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。族性高胆固醇血症也有效。瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（rosuvastatin）抑制抑制H HMGMG-CoACoA还原酶活性还原酶活性作用最强。作用最强。2.2.胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 代表药物：代表药物：考来烯胺考来烯胺（cholestyramine，消胆胺），消胆胺）考来替泊考来替泊（colestipol，降胆宁），降胆宁）【药理作用】【药理作用】阴离子碱性树脂，阴离子碱性树脂，TCTC和和LDLLDL-C C 1.1.胆汁酸失活胆汁酸失活脂类脂类（如（如ChCh）吸收吸收 2.2.胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收肝内肝内ChCh（转化为胆汁酸（转化为胆汁酸）3.3.肝细胞表面肝细胞表面LDLLDL受体受体血浆血浆LDLTCLDLTC 4.4.继发继发HMGHMG-CoACoA还原酶活性增加还原酶活性增加与他汀类合用有协与他汀类合用有协同作用同作用 降血脂机制降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇（酸或胆固醇（10倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。LDL-C LDL 受体受体 乙酸乙酸 胆固醇胆固醇 胆汁酸胆汁酸 7 羟化酶羟化酶 HMG CoA还原酶还原酶 肠腔肠腔 胆固醇胆固醇 结合剂结合剂 +胆酸胆酸 肝脏肝脏 x 胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理【临床应用】【临床应用】主要用于主要用于a 及及b 及家族性杂及家族性杂合子高脂血症，合子高脂血症，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞降低动脉粥样硬化和