抗凝药发展进程.ppt

抗凝药物的发展进程抗凝药物的发展进程 a a a a Ca2+a Ca2+a (凝血酶原凝血酶原)(凝血酶凝血酶)纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 内在凝血途径内在凝血途径 外在凝血途径外在凝血途径 凝血途径凝血途径 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史 有效、安全、方便有效、安全、方便 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素普通肝素:多个作用靶点，注射多个作用靶点，注射 VKAs:多个作用靶点，口服多个作用靶点，口服 LMWHs:多个作用靶点，皮下注射多个作用靶点，皮下注射 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射单个靶点，口服和注射 间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂:双靶点，注射双靶点，注射 直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 单个靶点，口服单个靶点，口服 现在现在 ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素(凝血酶间接抑制剂凝血酶间接抑制剂)1930s ATIII+Xa 静脉间接静脉间接 Xa抑制剂抑制剂 2002 IIa 口服直接口服直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 2004 ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素 1980s II,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林 1940s Xa 口服直接口服直接 Xa抑制剂抑制剂 2008 30年代普通肝素进入临床应用年代普通肝素进入临床应用 IIa 静脉直接静脉直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 1990s 普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶III 内源性凝血途径内源性凝血途径 大学生大学生McLean JMcLean J发现发现的普通肝素是的普通肝素是19161916年年由美国约翰霍普金斯由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系，大学医学院生理系，19371937年由加拿大年由加拿大Best Best C H C H 与与Murray GMurray G首次首次应用于临床。应用于临床。6 普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择 ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素 1930s ATIII+Xa 静脉间接静脉间接 Xa抑制剂抑制剂 2002 IIa 口服直接口服直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 2004 ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素 1980s II,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林 1940s Xa 口服直接口服直接 Xa抑制剂抑制剂 2008 40年代华法林进入临床年代华法林进入临床 IIa 静脉直接静脉直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 1990s 华法林华法林 1、华法林为维生素拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。凝血因子凝血因子、吸收完全，起效、作用时间可预测吸收完全，起效、作用时间可预测 用药用药4-5天达最大疗效，停药天达最大疗效，停药5-7天作用消失天作用消失 华法林华法林（维生素K拮抗剂）适应症适应症 房颤房颤 心瓣膜置换术后心瓣膜置换术后 心肌梗死合并巨大室壁瘤心肌梗死合并巨大室壁瘤 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 适应症适应症 3 5 9 20 2 INR IIa)低分子肝素低分子肝素 1980s II,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林 1940s Xa 口服直接口服直接 Xa抑制剂抑制剂 2008 80年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床 IIa 静脉直接静脉直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 1990s 低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa VIIa LMWH 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶III 内源性凝血途径内源性凝血途径 低分子质量肝素低分子质量肝素 1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。分子量分子量5400以上才具有抗以上才具有抗IIa活性活性 肝素必须与肝素必须与AT及及IIa分子结合才能分子结合才能发挥抗发挥抗IIa作用作用,为分子链长度依赖为分子链长度依赖性性 Xa AT 肝素分子链肝素分子链 IIa AT 肝素分子链肝素分子链 抗抗IIa示意图示意图 抗抗Xa示意图示意图 肝素只与肝素只与AT分子结合即可分子结合即可发挥抗发挥抗Xa作用作用,不依赖分子不依赖分子链长度链长度 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量15000d 有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制 21 低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择 小结一 1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物 小结二小结二 1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点。2、全球较大规模公司19792010年以a、a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的a因子抑制剂专利分别达 110、90个。理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足 新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa VIIa 组织因子组织因子 内源性凝血途径内源性凝血途径 ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素 1930s ATIII+Xa 静脉间接静脉间接 Xa抑制剂抑制剂 2002 IIa 口服直接口服直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 2004 ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素 1980s II,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林 1940s Xa 口服直接口服直接 Xa抑制剂抑制剂 2008 90年代水蛭素进入临床年代水蛭素进入临床 IIa 静脉直接静脉直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 1990s 水蛭素类水蛭素类 1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。比伐卢定比伐卢定 1、由Medicines公司研发，2000年12月15日FDA 批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药 1520 min后出现浓度高峰，半衰期为25min。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。水蛭素改构重组体水蛭素改构重组体 又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰 期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3个方面：1)延长半衰期。2)具有抗凝、溶栓双功能。3)增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。阿加曲班（阿加曲班（Argatroban）1、一种水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制剂 2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。3、通过静脉注射，血浆半衰期为 3045 min，需根据凝血酶原时间测定值（维持在正常值的 1.52.5倍）进行用药剂量调整。4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素 1930s ATIII+Xa 静脉间接静脉间接 Xa抑制剂抑制剂 2002 IIa 口服直接口服直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 2004 ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素 1980s II,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林 1940s Xa 口服直接口服直接 Xa抑制剂抑制剂 2008 2002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床 IIa 静脉直接静脉直接 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 1990s 磺达肝癸钠：间接磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂因子抑制剂 磺达肝癸钠抗凝机制磺达肝癸钠抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa VIIa 组织因子组织因子 内源性凝血途径内源性凝血途径 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 抗凝血酶抗凝血酶III 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量15000d 有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性 磺达肝奎钠磺达肝奎钠 分子量分子量1728d 只有抗只有抗Xa活性活性 磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化a因子抑制物，为a因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-因子结合，使AT-中和已激活的a因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制a因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-得到充分利用有关。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素 193