抗凝药及抗血小板药-20131028心内王航.ppt

凝血机制与抗凝药、抗血小板药 福建医大附一福建医大附一药学部药学部 王王 航航 正常的止血和抗凝机制包括正常的止血和抗凝机制包括 血管机制 血小板机制 凝血因子机制 抗凝系统机制 纤维蛋白溶解机制 内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶IIa 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原II ADP TXA2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428 神经反射神经反射 管腔收缩管腔收缩 血流变慢、出血血流变慢、出血/停止停止 内皮细胞分泌内皮细胞分泌vWFvWF、Fn Fn 促进促进pltplt粘附粘附 释放释放TF TF 启动外源性凝血途径启动外源性凝血途径 暴露内皮下胶原暴露内皮下胶原 释放释放u u-PA PA 激活纤溶系统激活纤溶系统 血管壁机制血管壁机制 促进血小板粘附 启动内源性凝血途径 2.2.血小板机制血小板机制 维持血管壁的完整性，毛细血管通透性维持血管壁的完整性，毛细血管通透性 粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓 释放活性物质，促进血小板聚集释放活性物质，促进血小板聚集(ADP,ATP,PF4(ADP,ATP,PF4等等)，增强血，增强血管收缩（管收缩（TXA2,5TXA2,5-HTHT等）等）提供膜磷脂表面（提供膜磷脂表面（PF3)PF3)，提供凝血反应介质，提供凝血反应介质 促使血块收缩（血栓收缩蛋白），形成稳固血栓促使血块收缩（血栓收缩蛋白），形成稳固血栓 血小板激活通道血小板激活通道 血小板激活血小板激活 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点 凝血酶凝血酶 血小板 口服后胃肠道完全吸收，肠溶片相对普通片吸收延迟3-6h 阿司匹林肠溶制剂晚餐后3060 min是服用最佳时间 普遍推荐剂量：75-300mg po qd 肝肾功能不全，血小板减少、肝素华法林肝肾功能不全，血小板减少、肝素华法林抗凝治疗的慎用或减量抗凝治疗的慎用或减量 阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷氯吡格雷 药理作用药理作用 1.抑制ADP受体 纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量 CAMP 血小板聚集 药代动力学药代动力学 氯吡格雷氯吡格雷 2 2-氧基氧基-氯吡格雷氯吡格雷 活性代谢物活性代谢物 吸收吸收(口服口服):):快速，不受食物或者抗酸药物影响快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢代谢:快速肝脏代谢快速肝脏代谢 半衰期半衰期:8:8小时小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为板的寿命大约为7 71010天天)排泄排泄:5:5天后天后50%50%出现在尿中，出现在尿中，4646%通过大便通过大便 标准剂量标准剂量:75mg:75mg每天一次每天一次 负荷剂量负荷剂量300mg300mg能快速起作用能快速起作用 3 3小时内提供全部的抗血小板效果小时内提供全部的抗血小板效果 细胞色素细胞色素P450P450 酶系氧化酶系氧化 水解水解 凝血因子凝血因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 钙离子钙离子 易变因子易变因子 不存在不存在 稳定因子稳定因子 抗血友病因子抗血友病因子 Christmas Christmas因子因子 Stuart Stuart-PowerPower因子因子 血浆凝血活酶前加速素血浆凝血活酶前加速素 Hegeman Hegeman因子因子 XIII XIII 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 PK PK 激肽释放酶原激肽释放酶原 HMWK HMWK 高分子量激肽原高分子量激肽原 目前公认的凝血因子共目前公认的凝血因子共1414个，个，按罗马字命名的有按罗马字命名的有1212个，以个，以及高分子量激肽原及高分子量激肽原(HMWK)(HMWK)，激肽释放酶原激肽释放酶原(PK)(PK)大多数由肝脏产生，其中大多数由肝脏产生，其中IIII、VIIVII、IXIX、X X合成依赖于合成依赖于VitkVitk，称称VitkVitk依赖因子依赖因子 除除TFTF外，都存在于血浆；外，都存在于血浆；除除FIVFIV（Ca2+Ca2+）外，均为蛋白）外，均为蛋白质。质。正常情况下，所有因子都处正常情况下，所有因子都处于无活性状态于无活性状态 XIa IXa VIIa-III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统内源性凝血系统（血管壁损伤）（血管壁损伤）（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统；外源性凝血系统；组织损伤，释放因子组织损伤，释放因子 （自身血栓途径）（自身血栓途径）XIIa 血小板血小板 激活激活 IVIV IVIV IVIV IVIV PLPL 蛋白C/S 抗凝血酶III 组织因子途径抑制物 HMWKHMWK P PK K 4.抗凝系统 抗凝血蛋白质（酶）对凝血因子的灭活，防止凝血过度。抗凝血酶系统抗凝血酶系统：AT-，肝素，肝素 -丝氨酸蛋白酶抑制剂，灭活a、a、a、a及凝血酶等 肝素能提高AT的能力达2000倍以上，提高AT灭活F-Xa的能力。蛋白蛋白C系统：蛋白系统：蛋白C、蛋白、蛋白S、血栓、血栓/凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白(Thrombomodulin,TM)-使凝血因子Va,VIIIa失活;-TM与凝血酶结合，促凝转向抗凝；TFPI(tissue factor pathway inhibitor)组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物 -抑制VIIa/Xa 主要血浆蛋白:1.4-4.0 g/L 纤溶酶原纤溶酶，纤溶酶作用于纤维蛋白（原），使之降解成多种肽链碎片。t-PA:组织型纤溶酶原激活物 u-PA:尿激酶型纤溶酶原激活物 产生纤维蛋白单体，并开始聚合 可溶性纤维蛋白 通过FXIIIa交联 不可溶解的纤维蛋白 被纤溶酶降解 D E D E D D E E FXIIIa D D E D E D E D D E E D D E thrombin FPA,FPB E D E D E D E D E D E D E E D D E E D E D E E D D E fibrinogen D-Dimer soluble fibrin insoluble fibrin 5.纤维蛋白溶解系统(纤溶)华法林华法林 华法林抗凝机制 华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素K K依赖性凝血因子依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的的活化达到抗凝的目的目的 除此之外香豆素类药物尚除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素能抑制抗凝蛋白调制素C C和和S S的羧化作用。的羧化作用。药效及药动学药效及药动学 R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍 胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最大效应时间为7296h 经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%药物相互作用药物相互作用增强华法林作用 作用机制 存在相互作用的药物 减少华法林的清除 普罗帕酮、咪康唑 与华法林竞争血浆蛋白结合部位 阿司匹林、吉非贝齐 抑制血小板聚集 头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢 抑制肝脏抑制肝脏CYP 酶系活性酶系活性 胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀 其他 头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等 药物相互作用药物相互作用减弱华法林作用 作用机制 存在相互作用的药物 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒 减少华法林吸收 硫糖铝 含维生素K的衍生物 辅酶Q10 其他 螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等 用法用量用法用量 华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为3mg，维持INR2.0-3.0,每天一次口服.对华法林敏感者,如老年老年、肝功能受损肝功能受损、充血性心充血性心力衰竭力衰竭和出血高风险出血高风险患者,初始剂量应低于3mg。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症 需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d 抗凝强度监测抗凝强度监测 监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 普通肝素普通肝素VS低分子肝素（一）低分子肝素（一）UFHUFH LMWHLMWH 普通肝素普通肝素VS低分子肝素（二）低分子肝素（二）UFH LMWH 分子量 3000-30000 1000-10000 安全性 个体差异大、治疗窗窄 可预期，治疗窗宽广 监测 需监测APTT1.5-2倍 一般不需要监测 生物利用度 30%90%半衰期 0.5-1.0h 4.0-6.0h 分子量分子量5400以上才具有抗以上才具有抗IIa活性活性 Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175 Canales JF,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2008;8(1):15-25 肝素必须与肝素必须与AT及及IIa分子分子结合才能发挥抗结合才能发挥抗IIa作用作用,为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性 Xa AT 肝素分子链肝素分子链 IIa AT 肝素分子链肝素分子链 抗抗IIa示意图示意图 抗抗Xa示意图示意图 肝素只与肝素只与AT分子结分子结合即可发挥抗合即可发挥抗Xa作用作用,不依赖分子链长度不依赖分子链长度 肝素、低分子肝素抗肝素、低分子肝素抗IIa活性差异活性差异 药物药物 平均分子量平均分子量(D)抗抗Xa/抗抗IIa比例比例 UFH:普通肝素普通肝素 15000 100：100 Tinzaparin:亭扎肝素亭扎肝素 6750 100：50 Dalteparin:达肝素达肝素 6000 100：40 Nadroparin:那屈肝素那屈肝素 4500 100：28 Enoxaparin:依诺肝素依诺肝素 4200 100：20 Fondparinux:磺达肝癸钠磺达肝癸钠（利（利伐沙班）伐沙班）1725 100：0 肝素类及戊糖抗肝素类及戊糖抗Xa/抗抗IIa比值比值 Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:95562 用法用量用法用量低分子肝素钙低分子肝素钙 肌酐清除率30ml/min时，调整剂量并测定血液循环中抗凝血因子Xa的活性 老年人：清除率会稍有减慢，若肾功能正常，无需调整 优点优点 心功能不全时须限钠，钙盐有利 慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利 钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈 相互作用相互作用 加重出血风险：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、尿激酶、t-PA等 药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能 洋地黄、四环素、抗组胺药使抗凝作用部分降低 不良反应不良反应 出血:最常见，可发生在任何部位 血小板减少，发生在用药初5-9日 骨质疏松症 鱼精蛋白鱼精蛋白 ACCP9 1.CHADS2评分是确定房颤患者抗凝治疗策略的主要依据。CHADS2评分内容包括充血性心力衰竭（1分）、高血压（1