抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用.ppt

Heinz-Josef Lenz,M.D.Professor of Medicine and Preventive Medicine University of Southern California/Keck School of Medicine Kenneth Norris Comprehensive Cancer Center Division of Medical Oncology Los Angeles,USA Shanghai,July 2006 抗抗-EGFR单克隆抗体在难治性单克隆抗体在难治性 结直肠癌中的作用结直肠癌中的作用 肺癌肺癌 (非小细胞非小细胞肺癌肺癌)结直肠癌结直肠癌 头颈癌头颈癌 (头颈部鳞癌头颈部鳞癌)肿瘤部位肿瘤部位%结直肠癌结直肠癌 7289 头颈癌头颈癌 95100 肺癌肺癌 （非小细胞肺癌（非小细胞肺癌)4080 乳腺癌乳腺癌 1491 卵巢癌卵巢癌 3570 肾细胞癌肾细胞癌 5090 EGFR 在实体瘤中的表达在实体瘤中的表达 EGFR 在多种实体瘤中均有表达在多种实体瘤中均有表达 Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345;Grandis et al.Cancer 1996;78:12841292;Salomon et al.Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232;Walker&Dearing.Breast Cancer Res Treat 1999;53:167176;Folprecht et al.ASCO 2004(Abstract#283).肿瘤肿瘤EGFR表达可作为一种预后因素表达可作为一种预后因素 EGFR 表达与预后不良差相关表达与预后不良差相关 EGFR EGFR 表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关 肿瘤类型肿瘤类型 预后预后 生存率生存率 转移危险因素转移危险因素 引文引文 结直肠癌 差-增加 Hemming(1992)肺癌(非小细胞肺癌)差 差 总生存率降低-增加 Ohsaki(2000)Pavelic(1993)头颈部癌(头颈部鳞癌)差 无病生存率降低 总生存率降低-Grandis(1998)Maurizi(1996)EGFR阻断治疗的机理阻断治疗的机理 EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达 EGFR参与细胞多种生物功能:促进肿瘤细胞生长 帮助被放化疗损伤的肿瘤细胞修复和存活 在血管新生中发挥重要作用 在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用 EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加 Meyerhardt JA,Mayer RJ.N Engl J Med.2005;352:476-487;Venook A.Oncologist.2005;10:250-261.存活（抗凋亡存活（抗凋亡）基因转录基因转录 启动细胞周期进程启动细胞周期进程 MYC MYC Cyclin D1 FOS JUN P P Cyclin D1 血管生成血管生成 侵袭与转移侵袭与转移 放化疗抵抗放化疗抵抗 增殖增殖/成熟成熟 MAPK MEK RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT P13K pY pY 配体配体 EGFR西妥昔单抗的作用靶点西妥昔单抗的作用靶点 EGFR酪胺酸激酶酪胺酸激酶（TK）EGFTTK 抑制剂作用靶点抑制剂作用靶点 pY EGFR：结直肠癌治疗的理想靶点：结直肠癌治疗的理想靶点 Bruns CJ,et al.Clin Cancer Res.2000;6:1936-1948.西妥昔单抗西妥昔单抗:多潜能的单克隆抗体多潜能的单克隆抗体 对照组对照组 吉西他宾吉西他宾 爱必妥爱必妥 爱必妥爱必妥/吉西他宾吉西他宾 VEGF IL-8 CD31 L3.6pl L3.6pl 胰腺肿瘤胰腺肿瘤 IL-8 和和 CD31 染染色分析证实西妥昔色分析证实西妥昔单抗在血管生成中单抗在血管生成中作用作用 CD31是内皮细胞标是内皮细胞标志并且通常用来衡量志并且通常用来衡量微血管密度微血管密度 IL-8是参与血管生成是参与血管生成的趋化因子的趋化因子 伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效 6.6 4.2 12%346 Lenz,2004 6.9 1.5 11%111 Cunningham,2004 6.4 1.4 9%57 Saltz,2004 Median survival(months)TTP(months)有效率有效率 患者数患者数 参考文献参考文献 爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌 既往治疗次数既往治疗次数 有效率有效率,n(%)95%CI 中位生存期中位生存期(月月)95%CI Overall(N=346)40(11.6)8.4-15.4 6.6 5.6-7.6 2(n=61)3(4.9)1.0-13.7 5.8 4.5-9.0 3(n=90)11(12.2)6.3-20.8 5.6 4.0-6.8 4(n=115)14(12.2)6.8-19.6 6.6 4.5-7.9 5-9(n=80)12(15)8.0-24.7 8.6 6.5-12.2*Analysis based on IRC assessment.Lenz HJ,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2005.Abstract 3536 and poster presentation.平均肿瘤体积平均肿瘤体积(mm3)伊立替康治疗 0 10 20 30 40 50 0 500 1000 1500 2000 2500 治疗失败的老鼠被随机分入3组 伊立替康伊立替康 爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康 天数天数 爱必妥爱必妥 在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人替康耐药（人HT29HT29结肠癌移植瘤）结肠癌移植瘤）爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤（人结肠癌移植瘤 ）平均肿瘤体积平均肿瘤体积(mm3)安慰剂安慰剂 爱必妥爱必妥 奥沙利铂奥沙利铂 爱必妥爱必妥 奥沙利铂奥沙利铂 天数天数 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Bars:+/-SEM Prewett M,et al.Clin Cancer Res 2002;8:9941003;Prewett M,et al.AACR-NCI-EORTC conference,Nov 2005.逆转伊立替康和奥沙利铂耐药逆转伊立替康和奥沙利铂耐药 329329例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3 3个月内个月内 出现疾病进展的转移性结直肠癌患者出现疾病进展的转移性结直肠癌患者 2:1 2:1 随机随机a 爱必妥爱必妥 n=111 伊立替康伊立替康+爱必妥爱必妥 n=218 伊立替康伊立替康+爱必妥爱必妥 n=56(50%)Crossover on disease progression 爱必妥爱必妥 的的“BOND研究研究 a a：2:1 2:1 的比例设计源于既往非随机的比例设计源于既往非随机II II 期临床研期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）Cunningham D et al.N Engl J Med 2004;351:337345.BOND研究结果研究结果疗效疗效 Irinotecan+Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value 总有效率,%(CR+PR)23 1829 11 618 0.007 疾病控制率,%(CR+PR+SD)56 4962 32 2442 0.001 中位TTP(月)4.1 1.5 0.0001 Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345.=95%CI 爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗 伊立替康伊立替康 伊立替康化疗失败后治疗伊立替康化疗失败后治疗 BOND II Saltz L,Lenz HJ et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16s):248s Abstract No.3508 伊立替康化疗进展的伊立替康化疗进展的 结直肠癌患者结直肠癌患者 n=81a 爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗 爱必妥爱必妥 +伊立替康伊立替康 +贝伐单抗贝伐单抗 随机随机 a aEGFR表达阳性非入组条件表达阳性非入组条件 BOND II 研究结果研究结果 爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗 伊立替康伊立替康 爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗 总病例数总病例数 41 40 有效率有效率（CR+PR）37%20%TTP 7.9 月月 5.6 月月 皮疹皮疹:2级级 3级级 60%17%65%20%3/4 级腹泻级腹泻 24%0%BOND研究研究a:ERBITUX+irinotecan ERBITUX RR:23%RR:11%TTP:4.1 月月 TTP:1.5 月月 Saltz L,et al.Proc ASCO 2005:aCunningham D N Eng J Med 2004 伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗研究总结伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗研究总结 参考文献参考文献 爱必妥爱必妥 +病例数病例数 有效率有效率 TTP (月月)中位生存期中位生存期 (月月)Cunningham,2004 Irinotecan 218 23%4.1 8.6 Saltz,2005 BOND II Bevacizumab 40 20%5.6 Saltz,2005 BOND II Irinotecan+bevacizumab 41 37%7.9 Tabernero Gefitinib 9 56%目前被批准二线治疗方案的有效率目前被批准二线治疗方案的有效率 41011*1523*051015202530Response rates 2nd line(%)*82%为为3线线 患者患者;*被批准用于伊立替康治疗失败者被批准用于伊立替康治疗失败者.1)Tournigand et al,JCO 2004;2)Rothenberg et al,JCO 2003;3)Cunningham et al,NEJM 2004.1st line:Folfox Iri based2 Folfox/Folfiri Folfiri Iri based 2nd line:Folfiri1 Folfox ERBITUX mono3*Folfox1 ERBITUX+iri3*三线治疗的有效率三线治疗的有效率 121123*051015202530Response rates 3rd line(%)Bevacizumab Mitomycin2 ERBITUX3 ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1 爱必妥被证明是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物爱必妥被证明是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物 1)Chen et al,ASCO 2004;2)Hartmann et al,Anticancer Drugs 1998;3)Cunningham et al,NEJM 2004 *82%in 3rd line patients 爱必妥持续治疗时出现的一过性痤疮样皮疹爱必妥持续治疗时出现的一过性痤疮样皮疹 Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 甲沟炎甲沟炎 皮肤干燥皮肤干燥 局部使用抗痤疮软膏（干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥 ）+/+/-四环素类药物四环素类药物 +/+/-抗组胺类药物抗组胺类药物 软化剂软化剂 水胶体敷抹水胶体敷抹 抗生素浸泡或抗生素浸泡或硝酸银涂抹硝酸银涂抹 皲裂皲裂 仅仅141