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第第 8 章章 抗抗 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 药药 Chapter 8 Anticholinesterase Drugs 中山医学院中山医学院 林明栋林明栋 第 一 节 胆碱酯酶 水解过程水解过程 结合结合 裂解裂解 水解水解 Esteratic site Anionic site 脂解部位 阴离子部位 Acetate Ac-serine hydrolysed Acetyl-group transferred to serine-OH Acetylcholine binds Esteratic site Anionic site 结合结合 裂解裂解 水解水解 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药(anticholinesterase agents)非共价结合的抑制药非共价结合的抑制药 氨甲酰类抑制药氨甲酰类抑制药 有机磷化合物有机磷化合物 易逆性抗易逆性抗AChE药药 难逆性抗难逆性抗AChE药药 OONOONneostigminecholinecarbamyl-serine hydrolysed(slow)acetyl-group transferred to serine-OHAChac-serine hydrolysed(fast)acetateNHONNHOHisSerGluCOONNHOHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOOphospate transferred to-NOHreactivationAChEreactivateddyfloscarbamyltransferredto serine-OHno spontaneous hydrolysisesteraticsitephosphorylatedenzymepralidoximeNNHOHisSerGluCOOOONNNHisSerGluCOOOOONNOOOONNOONFPHOOPrOPrOPrOPrHOPOHONNOPrOPrHOPOHONNONNOPHOOPrCABAChEanionicsiteOONNOONOONneostigminecholinecarbamyl-serine hydrolysed(slow)acetyl-group transferred to serine-OHAChac-serine hydrolysed(fast)acetateNHONNHOHisSerGluCOONNHOHisSerGluCOONNHOHisSerGluCOONNHOHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOONNHisSerGluCOOphospate transferred to-NOHreactivationAChEreactivateddyfloscarbamyltransferredto serine-OHno spontaneous hydrolysisesteraticsitephosphorylatedenzymepralidoximeNNHOHisSerGluCOONNHOHisSerGluCOOOONNNHisSerGluCOONNHisSerGluCOOOOONNOOOONNOONFPHOOPrOPrOPrOPrHOPOHONNOPrOPrHOPOOPrOPrHOPOHONNONNOPHOOPrCABAChEanionicsiteOONNFig.8-1 The interactions of AChE with acetylcholine(A),reversible anticholinesterase drugs(B)and irreversible anticholinesterase agents(C).anticholinesterase agents 非共价结合非共价结合的抑制药的抑制药 依酚氯铵（依酚氯铵（edrophonium）他克林（他克林（tacrine）多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil）anticholinesterase agents 氨甲酰类抑制药氨甲酰类抑制药 新斯的明（新斯的明（neostigmine）吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine）地美溴铵（地美溴铵（demecarium）利凡斯的明（利凡斯的明（rivastigmine）易逆性抗AChE药 一般特性一般特性 药理作用药理作用 o 体内过程体内过程 临床应用临床应用 不良反应不良反应 药理作用药理作用 眼眼 缩瞳缩瞳 调节痉挛调节痉挛 降低眼内压降低眼内压 药理作用药理作用 胃肠道胃肠道 胃收缩胃收缩，胃酸分泌胃酸分泌 食管蠕动食管蠕动，张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出肠内容排出 药理作用药理作用 心血管系统心血管系统 作用作用 兴奋神经节、效应器兴奋神经节、效应器ACh受体受体 *对心血管的影响较胆碱激动剂弱对心血管的影响较胆碱激动剂弱 骨骼肌神经肌肉接头 药理作用药理作用 效应效应 负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用*对心血管的影响较胆碱激动剂弱对心血管的影响较胆碱激动剂弱 心排出量下降心排出量下降 药理作用药理作用 其他部位作用其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管收缩细支气管 收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌 体内过程体内过程 特点特点 化学结构中含季铵基团化学结构中含季铵基团 p.o吸收生物利用度低吸收生物利用度低 不易透过不易透过BBB 血浆酯酶水解失活血浆酯酶水解失活 临床应用临床应用 重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 青光眼（青光眼（glaucoma）解毒治疗解毒治疗 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）老 年期痴呆的发病率逐年上升,阿阿尔茨海默病尔茨海默病(AD)就是老年期痴呆中 的主要类型之一 新斯的明新斯的明 Neostigmine 体内过程特点体内过程特点 季铵类季铵类 p.o生物利用度低生物利用度低 较少进入较少进入BBB 新斯的明新斯的明 Neostigmine 作用作用 抑制抑制AChE 完全拟胆碱完全拟胆碱 兴奋兴奋M、N受体受体 对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱 对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强 其他机制？新斯的明新斯的明 Neostigmine 用途用途 重症肌无力重症肌无力 腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 竞争性肌松药中毒竞争性肌松药中毒 禁忌证禁忌证 机械性肠机械性肠梗阻 泌尿道泌尿道梗阻 新斯的明新斯的明 NeostigmineNeostigmine 吡斯的明吡斯的明 pyridostigmine 特点特点 起效缓慢，作用时间较长起效缓慢，作用时间较长 用途用途 重症肌无力重症肌无力 麻痹性肠梗阻和术后尿潴留麻痹性肠梗阻和术后尿潴留 *M胆碱受体效应较弱胆碱受体效应较弱 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine（依色林（依色林 eserine）局部用于眼局部用于眼 用途用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同：机制不同机制不同 作用快、强、久作用快、强、久 吸收作用：吸收作用：机制机制与新斯的明相似与新斯的明相似（无兴奋受体作用（无兴奋受体作用）与新斯的明不同：与新斯的明不同：叔胺：P.O、注射易吸收、注射易吸收 易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用)易透过角膜易透过角膜 依酚氯胺依酚氯胺 edrophonium 特点特点 抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短显效快，维持时间短 用途用途 诊断重症肌无力重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量重症肌无力治疗过程中的用量 安贝氯铵安贝氯铵 ambenonium chloride 特点特点 双季铵类化合物双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久 用途用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或或pyridostigmine的患者的患者 地美溴铵地美溴铵 demecarium 特点特点 作用时间较长作用时间较长 用途用途 无晶状体畸形开角型无晶状体畸形开角型青光眼及对其他及对其他药物治疗无效的患者药物治疗无效的患者 加兰他敏加兰他敏 galanthamine 特点特点 作用与作用与neostigmine类似，但较持久类似，但较持久 效价约为效价约为physostigmine的的1/10 用途用途 重症肌无力重症肌无力 脊髓灰白质炎后遗症 竞争性肌松药中毒竞争性肌松药中毒 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 第第 8 8 章章 讲授内容结束讲授内容结束